基因檢測
基因檢測
基因組測試的臨床實驗室角度
基因組測試的臨床實驗室角度

  經過十多年的臨床驗證和專業社會認可的基因檢測應用為個性化管理和護理做出了貢獻。囊性纖維化突變面板載體篩選導致在2001年獲得多個健康專業協會認可的臨床實驗室中人類基因檢測的早期擴展。“基因組檢測”在這里定義為對多個基因的序列數據進行分析,而不是“單變體/單基因”靶向分析首次在臨床實驗室中作為病毒基因組測試引入。測序技術在臨床實驗室中得到驗證,可以鑒定人免疫缺陷病毒蛋白酶和逆轉錄酶基因中的突變,以指導選擇更好的抗病毒藥物。今天,隨著專業協會對其臨床價值的認可和有利的付款人覆蓋政策,許多其他的基因,藥物遺傳學和基因組學檢測都在臨床實驗室中常規進行。人類基因組診斷,包括大型多基因組,外顯子組測序,轉錄組分析和全基因組測序,正迅速地從研究環境轉移到臨床實驗室,同時努力減少在臨床中利用的障礙正在進行中。
   臨床實驗室一直對新的基因診斷的醫學需求做出反應,并且同樣熱衷于引入更全面的基因組檢測應用。新測試的臨床需求通常可以通過購買美國食品藥品監督管理局批準的試劑盒或開發內部經過分析驗證的實驗室開發的測試來滿足。遺傳資源和基因組診斷程序通常無法通過FDA批準的診斷工具包獲得,并且對此類診斷程序的臨床需求可能要經過多年才能獲得批準。因此,臨床實驗室根據聯邦臨床實驗室改進修正案的法規結構開發經過分析驗證的檢測方法,并根據CLIA和其他適用的州法規提供診斷服務。美國病理學家學院認證計劃提供了額外的監督和認證。在這種監管結構下,臨床實驗室正在擴大其基因組測試的能力,并將早期應用帶入臨床。
   下一代測序的引入以及化學,光學和生物信息學方面的相關改進,使得生成高產量的大量序列數據成為可能,而其成本僅為幾年前的小部分。成本預計將繼續下降,從而使基因組檢測作為當前單基因檢測的替代方法,具有越來越強的競爭力。測序技術和相關數據分析的進步為基因組測試從研究工具向臨床實驗室的過渡提供了框架,在實驗室中可以將其常規用于提供患者護理。由于NGS有助于在臨床實驗室中引入基因組學應用,因此需要解決分析和臨床驗證要求以及報銷方面的挑戰。不斷發展的測序和數據分析工具給臨床實驗室帶來了重大挑戰,該實驗室使用NGS驗證和執行臨床基因組測試。根據CLIA,CAP和FDA標準進行驗證的實驗室開發測試需要使用預定義的方法,并結合已定義的分析和解釋性標準。分析驗證通常需要分析多個臨床樣品并與金標準進行比較,以定義測定性能特征。如果沒有確定的金本位制,這將是非常具有挑戰性的。臨床測定的校準和質量保證也需要使用特征明確的參考物質。
   幾個專業組織,包括分子病理學協會,美國病理學家學院,美國醫學遺傳學學院和臨床實驗室標準協會,都在積極致力于建立NGS和基因組學診斷的使用標準和標準。同時,測序技術和分析軟件也在不斷發展,包括改進indel變異的檢測和對富含GC的序列的敏感性。表觀遺傳變化,在理解基因型與表型的相關性中日益重要,在將來的臨床基因組測定中可能還需要捕獲。在這種快速變化的環境中,很難確保平臺獨立的質量標準,經過驗證和版本控制的軟件以及基于共識的解釋標準,但是它們是準確而可靠的臨床測試的必要組成部分。除了上面提到的分析驗證障礙之外,來自專業組織的有關如何在臨床實踐中使用基因組檢測的建議和指導對于支持醫師利用和付款人覆蓋范圍的決定至關重要。如果沒有保險和付款人的報銷,歷史經驗表明收養率是有限的,很少有醫生會使用該診斷程序。有限的證據以及對利益和價值的相互矛盾的解釋被認為是在臨床中實施基因組醫學的重大挑戰。不鼓勵醫師使用保險未涵蓋的測試,而臨床實驗室主管無論熱情如何,都可能會發現,在沒有公平的補償政策來抵消支出的情況下,進行測試在財務上是不可持續的。使用有限數量的相關基因,可以在特定的臨床情況下更輕松地證明改善健康結果和相關臨床效用的證據。隨著更多數據的積累,可以擴展基因組測試的臨床效用。在最近發表在《臨床藥理學與治療學》上的一篇評論中,可以找到與將基因組序列代碼轉化為指導個性化治療的知識有關的挑戰的更多討論。
   盡管基因組測試的好處可能遠遠超出先證者,但目前尚無機制來捕獲基因組測試給家庭成員帶來的附加價值。保險費用的報銷完全基于診斷對被護理人員的適用。用于支付和報銷基因組測試的替代業務模型可能涉及直接面向消費者的測試。這種測試的臨床和倫理考慮不在本文的討論范圍之內,讀者可以參考與此主題相關的其他近期論文。傳統上,使用美國醫學協會定義的多個通用分子現行程序術語代碼來保證臨床實驗室中基因測試的報銷。2013年,針對分子遺傳學和腫瘤學診斷的一組新的更具體的代碼被引入。新的編碼系統更加具體,為當今提供的絕大多數分子服務分配了基因/變體唯一編碼。基于方法復雜性的代碼被指定為方法2代碼。新的CPT編碼系統仍專注于單基因分析,尚未解決多基因組,外顯子組測序或全基因組測序的問題。基因組和NGS測試CPT編碼建議僅由分子病理學協會制定,并已提交給AMA進行審查和實施。
   編碼不能保證付款,但是確保從第三方付款方獲得報銷的第一步,然后由第三方付款方確定各自的承保范圍。新系統將提供更大的透明度,使付款人可以針對最常用的基因檢測做出更明智的報銷決策。對于訂購頻率較低的基因檢測,或未在新法規中列出的基因檢測,可以拒絕報銷。盡管舊的通用程序代碼并未提供診斷的特異性,但它們確實為臨床實驗室提供了一種機制,可在醫療需求出現時引入新的分子診斷方法并對其進行編碼。新的編碼系統可能會阻礙及時引入新的診斷程序,因為唯一的CPT代碼通常需要1-2年的申請流程。此外,尚不清楚在新的編碼系統中如何解決多基因面板和更全面的測序應用。使用舊系統,使用多堆代碼編碼的多基因面板可能會導致過高的報銷。當診斷程序從單基因,單變量分析過渡到基因組多基因分析時,新系統無疑將需要進行調整。
   最后,與人類基因序列相關的知識產權限制可能給臨床實驗室的基因組測試帶來額外的障礙。人類基因序列在歷史上已獲得專利,需要測試服務的提供者來獲得許可證并支付專利所涵蓋的人類基因序列的測試和解釋費,例如,Canavan病中的ASPA,乳腺癌中的BRCA1/2和APOE*E4在阿爾茨海默氏癥中。隨著測試從單基因分析過渡到更全面的基因組分析,引入基因組測定的臨床實驗室可能面臨巨大的許可義務和大量專利使用費。值得注意的是,在美國分子病理學協會案中,美國最高法院對人類基因的可專利性進行了審查。結果將對獲得基因組檢測,檢測成本及其在衛生保健中的利用產生重大影響。
   臨床實驗室主任對人類基因組測試的應用及其對患者護理的影響充滿熱情。早期的應用可能會集中在設計用于解決臨床應用更加充分的特定醫學情況的多基因面板上。在產前篩查,遺傳性疾病攜帶者篩查,涉及定義基因的罕見遺傳病的鑒定,指導靶向治療選擇的腫瘤表征以及鑒定藥物代謝狀態的小組中,可以看到這種新興臨床應用的例子。多基因面板將為更全面的全基因組測試奠定基礎,而擴展可用的表型-基因型相關數據將加速基因組測試的應用。同時,測序平臺制造商和相關的軟件開發人員正在設計應用程序,以滿足臨床診斷的嚴格程度和標準。盡管有許多障礙尚待克服,但是基因組診斷正在進入臨床實驗室,并將最終指導更好的治療選擇和改善的患者管理。

 
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