基因檢測
基因檢測
BRCA基因測試計劃
BRCA基因測試計劃

  根據疾病預防控制中心的數據,乳腺癌易感基因突變測試是為數不多的具有有效性和實用性證據的基因應用之一,這些證據支持其在實踐中的實施。但是此類建議未考慮經濟角度。用于評估基因測試的可用評估工具,例如“實踐和預防中的基因組應用評估”,并未提供有關經濟方面的足夠信息。此外關于實施和傳播研究的有效性或投資回報的研究很少。經濟評估在這方面可能是有用的,因為它分析基因組保健計劃中現實條件下特定基因組測試的交付情況,該計劃的基本目標是利用可用資源最大化人群的健康。兩個乳腺癌/卵巢癌易感基因之一中顯性突變的遺傳導致2–7%的乳腺癌和10–15%的卵巢癌。預防方案的實施將減少這種遺傳性疾病的負擔,并在國家的公共健康基因組學政策已經制定,包括在預防醫學的公共衛生策略的遺傳干預。例如在意大利《2014-2018年國家預防計劃》考慮區域BRCA的發展進行基因檢測程序,因為這樣的程序可以提高人們對遺傳性癌癥風險的認識,并降低BRCA相關癌癥的發病率和死亡率。然而,目前尚不清楚哪種BRCA遺傳程序最有效,因此應該實施哪些。在什么條件下是否可以認為基于人群的BRCA突變篩查物有所值?將BRCA測試僅限于高危人群是否能以可接受的成本獲得最大的健康收益?還是開始測試患有乳腺癌或卵巢癌的個體以尋找先證者并跟進親屬之間的級聯篩查是否更具成本效益?這項研究有兩個目的。首先是確定BRCA基因檢測計劃,其成本效益已在已發表的經濟評估中進行分析。第二個概述是基于成本效益,結構和主要假設,概述哪些BRCA測試程序可能準備好實施,并討論將特定于環境的工具轉移到其他方面的困難。
   這項審查是根據審查與傳播中心關于對經濟評估進行系統審查的指南和《對干預措施進行系統審查的Cochrane手冊》進行的。廣泛的納入標準用于涵蓋文獻中BRCA測試程序的所有經濟評估。甲BRCA測試程序被定義為任何類型的健康干預的,其包括BRCA在目標人群測試以減少乳腺癌和卵巢癌的風險的目的,例如通過預防性手術或突變的激烈監視陽性患者。根據此定義BRCA測試計劃應包括以下組成部分:要測試的目標人群,遺傳咨詢,確定突變攜帶者的基因測試以及有或沒有基因突變的個體的特定保健途徑。認為適合納入的研究應評估BRCA測試計劃的成本和收益,以及所指定的隨之而來的醫療保健途徑。使用標準的全面經濟評估設計的研究,例如成本效益分析,成本效用分析,成本效益分析或成本最小化分析。包括所有與健康有關和與癌癥有關的結局。預計大多數研究將測量發現的癌癥病例數,獲得的生命年或質量調整的生命年。無論評估的角度如何都包括研究。使用以下數據庫搜索相關研究:Medline,Embase,Scopus,衛生經濟評估數據庫,CEA注冊管理機構,經濟學文獻索引,衛生技術評估數據庫和國家衛生服務經濟評估數據庫。文獻檢索于2015年2月重新進行,以鑒定原始檢索日期以來發表的任何相關研究。兩名調查員獨立進行文獻檢索,以提高敏感性。搜索詞是根據研究的干預,結果和設計而開發的:“BRCA1或BRCA2”和“遺傳或基因或基因組”和“經濟或成本效益或成本效用或成本收益”或成本最小化”。在維護通用總體架構的同時,針對每個數據庫調整了字符串。Medline和Embase的搜索策略包括MeSH詞和主要搜索詞的自由文本。還檢索到的文章的參考列表,以識別潛在的相關研究。
   兩名審稿人選擇相關研究,刪除了重復研究,并篩選返回引文的標題和摘要。明顯不符合納入標準的研究被排除在外。檢索潛在相關文章的全文,并由兩對審閱者獨立檢查以確定論文的資格。通過討論解決分歧,并記錄了排除的原因。由兩名審稿人從納入的研究中獨立收集數據,并由第三名審稿人進行檢查。數據提取側重于關鍵的方法學特征,干預措施的關鍵特征和臨床狀況,測試范圍以及醫療保健途徑。還提取了其他信息,例如作者,期刊,資助聲明和出版年份。使用兩種工具評估質量:BMJ清單和衛生經濟研究質量清單。前者對經濟評價的質量進行定性評估,而后者則是定量的,使我們能夠將兩種方法結合起來。所述BMJ工具比QHES儀器更詳細;BMJ清單上的每個項目都反映方法學過程的特定方面,而QHES列表則包括雙管項目。在BMJ該工具專門識別每個潛在的方法錯誤并產生描述性的關鍵評估,而QHES工具則為每個納入的研究提供總體評分。三名審稿人分別使用兩個清單對研究進行質量評估。計算Cohen的kappa數量是為了量化審稿人之間的共識程度,而分歧則通過同行討論來解決。由于質量評估主要反映研究遵循標準方法的程度,因此已努力評估每個研究的基本假設的合理性,以更好地評估研究結果的質量。由于研究之間存在重大異質性,因此無法進行薈萃分析。對確定的研究進行敘述性綜合,以總結所納入研究的關鍵特征,并比較研究問題,干預措施,方法和結果。在CEA和CUA中,主要結果通常表示為增量成本效益比,定義為兩種替代干預措施之間的成本差異與結果差異之間的比率。決策者可以使用結果單位的最大可接受成本閾值來決定干預是否是對資源的有效利用。由于沒有公認的ICER閾值,因此我們采用美國使用的最常見的成本效益閾值和英國。還提取塔夫茨醫療中心維護的CEA注冊中心提供的ICER。在塔夫茨數據庫中,所有原始ICER都轉換為美元,并根據通貨膨脹進行調整。
   電子搜索確定707個研究。標題和摘要篩選使該數目減少到29個潛在研究,并將其檢索以進行全文審閱。經過全文審查后,又排除21項研究,剩下8項研究。附加的相關的研究中已更新的文獻檢索被確定。因此,系統評價總共包括九項經濟評價,所有評價均發表在同行評審期刊上。并可應要求提供全文審查階段排除的研究清單,包括排除的原因。納入研究的關鍵特征。三項研究使用CEA,使用CUA,四和兩個同時使用CEA和CUA。所有最近的研究,從2009年出版到2015年包括CUA。但一項研究評估BRCA測試這兩個程序BRCA1和BRCA2基因;該例外包括BRCA1測試。六個經濟評估認為乳腺癌和卵巢癌,二只提到乳腺癌,并僅與卵巢癌的一項研究。幾乎所有研究都基于假設的BRCA遺傳篩查程序,并使用其他研究提取的假設和概率來模擬基因測試的影響。兩個衍生內部數據庫的好處。只有一個研究進行基于試驗的分析和推斷,實驗研究的成果,以獲得長期的成本效用估計。時間跨度是一生的五項研究和70之間25年的三項研究,并在一個案件中沒有指定。然而,所有研究的時間跨度都足夠長,足以反映出成本和結果的差異。由作者聲明的最常見的觀點是社會的角度來看,但在四項研究的角度來看并沒有明確規定。研究設計的主要批評是,分析的角度來看在只有五個九個的經濟評估指出;作者宣稱的觀點僅與兩項評估中的分析成本相符。與此相反,研究設計的所有其他方面幾乎所有的經濟評估。關于數據收集,存在幾個問題。盡管大多數研究都指出干預措施的臨床有效性,但是沒有一項措施詳細說明如何將多種來源的有效性數據進行合并。在六項研究中,健康益處得到重視,其中的主要影響是生活質量,而在其余研究中,健康措施是LYG或檢測到癌癥。在使用CUA中,使用的具體方法只給在兩項研究,并從其中獲得的估值對象。所有研究都對成本進行適當的衡量,但沒有考慮對通貨膨脹或貨幣兌換進行價格調整。關于結果的分析和解釋,主要批評是如何使用敏感性分析,因為只有三項經濟評估使用雙向的分析來檢驗結果。的另一臨界點是缺乏增量分析。在三大經濟評估,程序描述的只與沒有測試進行的情況相比;在另一種情況下,根本沒有增量分析。
   總的來說,研究進行得很好,平均質量也很好。QHES的中位數為74,范圍在37-96之間。隨著時間的推移,研究質量逐漸提高,并且在研究期的過去5年發表了更高質量的經濟評估。三位審閱者對評估集的平均得分為73.8,76.0和74.4。二分得分的一致性很高。三位評論者在10分之內對測試集中的研究進行了85%的評分,顯示出非常好的一致性。需要最客觀回應的標準獲得最高水平的協議。協議水平最低的標準是討論潛在偏差的大小和方向,并包括短期,長期和負面結果。已提取基本假設和主要模型輸入以評估其對結果的影響。主要的關鍵問題是預防干預措施后風險的降低,預防性手術患者的依從性,高危病例親屬中BRCA檢測的采用以及基因檢測的成本。風險降低預防性干預措施后,乳腺癌和卵巢癌是在最近的研究中較高,因為它們基于更新的指南。這意味著可能會高估因近期研究減少風險降低而產生的成本效益比。與預防性手術患者依從性假定為100%的在一些研究中和只有一個研究中測試在靈敏度分析的患者依從性,表現出對結果的影響溫和。僅在兩項研究中指定了指數病例親屬中BRCA測試的攝取水平,且在50和100%之間變化但未經敏感性分析測試。但親屬中基因測試的50%符合率提供成本效益的證據。關于BRCA1/2基因檢測成本,全序列分析之間存在實質性差別BRCA基因和特定的測試BRCA突變。測試要便宜得多,但是由于它們是特定于上下文的,因此其研究結果很難推廣到其他環境。為了幫助解釋,根據目標人群確定BRCA測試計劃的四個主要類別:對沒有癌癥的個體進行基于人群的遺傳篩查,無論是全面的還是針對祖先或種族的針對性;基于家族史的基因篩查,即,測試未患FH提示BRCA突變但未發現家族性突變的個體;基于調頻的遺傳篩查,即測試患有已知家族突變的未受影響個體;基于癌癥的基因篩查,即測試患有BRCA相關癌癥的個體,以防止其他原發性癌癥的發生。
   最廣泛的方法涉及對沒有癌癥的個體進行基于人群的基因篩查。三個研究主要集中在一個特定的族群,在以色列,美國和英國,德系猶太人社區,一個節目針對的普通人群。研究在包括AJ社會的目標,作為常規的遺傳測試中,BRCA創始人突變試驗,其測試只在三個特定突變BRCA;這些突變約占AJ血統家族中主要遺傳的早發性乳腺癌和卵巢癌中可檢測到的BRCA突變的95%。在第一個研究中,比較兩種策略。首先向屬于AJ社區的所有婦女提供了BRCA基因檢測。對于這種種族,作者假設發生突變的概率為2.45%。第二種策略與當前的建議一致:基因檢測針對具有一定風險的AJ社區女性提供,這是根據家族和個人病史的信息確定的。在這一人群中,BRCA突變的患病率高于先前的目標人群。在這兩種策略中,那些在BRCA中取得積極成果的AJ婦女鼓勵基因測試采取特定的預防性保健途徑,包括預防性手術以降低卵巢癌和乳腺癌的風險,或者作為預防性乳房切除術的替代方法,通過磁共振成像和乳房X線照相術的監測來早期發現乳腺癌每年,然后進行根治性乳房切除術。對于這兩種策略,作者均假設略多于50%的攜帶者決定進行預防性手術或監視。與基于FH的AJ婦女篩查相比,基于人群的方法節省成本,但沒有與無檢測策略進行比較。第二項研究僅關注AJ婦女的卵巢癌風險,并進行基于人群的基因篩查與未進行檢測之間的比較。假設攜帶者對手術的依從性為50%,對BRCA攜帶者的預防性干預是雙側輸卵管卵巢切除術。同樣,在這種情況下,就BRCA測試的成本效益得出有利的結論。在第三項研究中,對四種假設情景進行比較,沒有進行測試。假設BRCA突變發生率為2.5%,在AJ婦女中測試創始人突變。分析了四種預防干預措施。首先,所有攜帶者都要接受聯合手術。在第二和第三種情況下,鼓勵攜帶者分別進行預防性雙側乳房切除術或雙側卵巢切除術。最后,僅向他們提供監視。都假定運營商的合規性為100%,并且尚未通過敏感性分析進行評估。考慮到當前的閾值,分析建議對AJ婦女進行BRCA篩查僅當那些測試陽性的患者接受聯合手術或乳房切除術時,突變才具有成本效益。認為雙側卵巢切除術可以將卵巢癌的風險降低到45%。目前,對于遺傳性BRCA癌癥,推薦的預防性手術是BSO,可將風險降低96%。此處討論的前兩項研究都考慮了這一點。
   對普通人群進行BRCA測試篩查,并且可以選擇已確定的BRCA攜帶者來決定是否進行預防性手術。結果清楚地表明,基于人群的篩查過于昂貴,無法通過獲得的健康收益來證明。在基于FH的篩查方法中,該信息是通過采訪有關其個人和家族史的個人而獲得的;為可能患有遺傳性乳腺癌和卵巢癌的婦女提供基因檢測。兩次經濟評估分析這種方法的目標人群是影響婦女用的FH暗示BRCA基因突變,并與他們的家人一個未知的基因突變。第一項研究包括乳腺癌或卵巢癌的FH強度不同的女性目標人群,發現BRCA突變的可能性為5、10或25-50%。在所有計劃中,BRCA攜帶者均接受預防性手術。沒有進行增量分析,并且將所有策略與無測試情況進行比較。結果表明,對未受影響的婦女進行BRCA突變可能性大于10%的測試非常劃算。在第二項研究中,目標人群包括35歲的婦女,包括因其FH而處于高風險的婦女以及那些擔心她們可能攜帶BRCA突變的人。在這兩種情況下,識別BRCA基因突變的可能性均為10%,并且未鑒定出FM。對BRCA突變陽性的婦女進行預防性手術。與無需干預相比,該策略具有成本效益。利用來自敏感性分析的數據,作者們確定了“測試策略”即使在預先測試的突變概率小于10%的情況下也具有成本效益,只要突變的陰性結果導致高危女性的效用增加。第三種潛在的篩選方法是基于FM的遺傳篩選,其中對先前確定的索引病例的近親進行遺傳測試。
   在第一個研究中,分析的兩個BRCA程序中只有一個符合我們的納入標準,因為另一個程序未包括遺傳分析來識別具有癌癥易感性突變的女性。醫生對所有患有乳腺癌和卵巢癌的婦女進行BRCA1基因檢測,而沒有提供檢測前咨詢。如果發現BRCA1突變,則對親屬進行基因測試。對陽性親屬的預防干預是監視。與無干預措施相比,該計劃在挽救生命年和遺傳性乳腺癌診斷數量方面都具有成本效益。第二項研究評估西班牙一家醫院進行的BRCA基因計劃,以治療遺傳性乳腺癌。專門的醫院單位進行遺傳咨詢,以識別罹患乳腺癌高風險的婦女。咨詢后,對符合遺傳性乳腺癌標準的家庭指標病例進行檢測;如果發現BRCA突變,則鼓勵所有近親進行基因分析。BRCA高危家庭的攜帶者和女性接受嚴密監視,直到80歲或乳腺癌早期發作。測試陰性的婦女遵循標準的人群乳腺癌篩查程序。與不進行篩查相比,該計劃被證明是經濟有效的。成本效益分析僅集中于乳腺癌的早期監測和監測。沒有考慮預防性手術對費用的影響或乳腺癌和卵巢癌的減少。第三項研究針對的是卵巢癌女性。考慮四種策略:不進行測試;不進行測試。使用婦科腫瘤學家協會的標準對高危婦女進行遺傳性卵巢癌的檢測;僅對患有浸潤性漿液性癌的女性進行檢測;并測試所有患有卵巢癌的婦女。如果這些婦女的測試結果呈陽性,則對其一級親屬進行測試,并進行降低風險的干預措施。根據目前的閾值,唯一顯示出成本效益的計劃是在根據婦科腫瘤學家協會的標準進行風險評估后,對患有癌癥的婦女進行測試。
   在最后的篩選方法中,為診斷出遺傳性癌癥易感性的目的向患有癌癥的個體提供基因檢測。只有一項經濟評估分析這種方法。該研究估計不同BRCA測試計劃對50歲以下乳腺癌女性的成本和收益。根據乳腺癌的類型和發病年齡考慮幾種測試策略。在基線分析中假設所有攜帶者都將選擇進行手術,而敏感性分析中的依從性水平有所不同,乳腺切除術的最高水平為20%,BSO的最高水平為55%。親屬之間的測試未包括在模型中。如果對攜帶者的預防性治療是預防性手術。對經濟評價進行系統評價的主要挑戰來自其高度的異質性,這意味著結果無法通過薈萃分析或其他定量綜合方法匯總到各個研究中。因此,大多數的這樣的點評,按照陳述格式獲得的結果。就基因檢測而言,以前發表的系統評價主要側重于評估經濟評估的方法學質量,或僅著眼于確定哪些基因檢測計劃得到經濟證據的支持;因此,他們能夠進行廣泛的基因檢測。系統評價的結果是,大多數基因測試的程序得到更好的醫療保健,但通常以較高的成本,節約資金只能在有案件的少數。結果是類似的其他保健地區,僅預防措施和現有的條件下治療比例較低的成本節約。相對較少的系統評價都集中在一個特定的基因測試和只有一個分析BRCA1/2的測試,以識別可經濟的證據支持使用特定的實驗室方法的,用于檢測的主要目的BRCA英國遺傳服務的突變。相比之下,我們的系統評價使用定性方法來確定針對BRCA相關疾病的遺傳保健計劃,這些計劃已準備根據成本效益證據在臨床實踐中實施。確定了四類基因篩查程序:基于人群的,基于FH的,基于FM的和基于癌癥的基因篩查。
   對基于人群的BRCA1/2測試的成本效益估計表明,該策略目前過于昂貴。據計算,即使每個檢測到突變的婦女都進行雙側乳房切除術和輸卵管卵巢切除術,每獲得一個QALY進行普遍篩查仍將花費超過100萬美元。相反,如果攜帶者進行預防性手術,針對阿什肯納茲猶太婦女的人群篩查似乎是合理且具有成本效益的。差異的原因不僅在于突變的發生率,還在于測試的價格,因為從普通人群中測試一名女性的成本至少比測試高出五倍一個AJ女人。盡管具有成本效益,但當前指南并未明確建議對AJ婦女進行基于人群的篩查,并且AJ遺傳僅被認為是可能增加具有有害BRCA突變總風險的幾種風險因素之一。在基于跳頻的篩查中,分析的單位不是個人而是整個家庭。因此,應遵循三個步驟:通過對個人和FH的評估來識別高危個體,對受影響的家庭成員進行測試以鑒定出明顯的FM,并且如果測試結果為陽性,則顯然未受影響的家庭進行直接基因測試。FH的篩查的經濟評估顯示出兩個重要的缺陷:沒有討論如何選擇普通人群中的高風險婦女,從而未能詳細說明相關費用,也沒有在發現指標病例后對攜帶者的親屬進行級聯篩查建模。在這些研究中計算出的成本效益比應被認為效用有限;需要更多信息以進行全面評估。
   基于調頻的基因篩查通過直接檢測患有乳腺癌和卵巢癌的女性來檢測指標病例。如果在索引對象中發現突變,則對未受影響的親屬進行遺傳分析。所有三項經濟評估均顯示出一定的成本效益證據。問題包括缺乏確定的患病女性的預先測試概率,僅研究兩個BRCA1突變的決定,選擇接受測試的索引病例的高危親屬的未知百分比以及對預防策略的不切實際的高預期遵從性攜帶者通過對所有患有乳腺癌和卵巢癌的婦女進行測試來限制從第一項研究中獲得的有用信息的數量。在第二和第三項研究中,假設似乎更為有效,為30歲的乳腺癌和卵巢癌女性以及50歲以下的卵巢癌提供基因檢測以鑒定指標病例。如果發現突變,則未受影響的親屬進行測試和預防性干預措施,提供給他們。在兩項研究中,具有成本效益的策略都是根據個人和家庭標準,對有遺傳性乳腺癌、卵巢癌風險的受影響婦女進行基因檢測的策略。目前,對于測試的所有個人沒有證據BRCA相關的癌癥,無論其臨床和家族史如何,都可以識別索引病例。最后一類研究包括基于癌癥的基因篩查,這是一項針對乳腺癌女性人群的基因篩查研究,該研究按亞型和發病年齡進行分層篩查,目的是防止其他原發癌的發生,而無需考慮對親戚進行級聯測試。這種方法僅在特定條件下才具有成本效益。僅BRCA進行九項全面的經濟評估基因測試。盡管應該提到方法上的局限性,但大多數都具有可接受的質量。例如,所包括的費用經常不足。因此,盡管社會觀點最適合于衛生保健計劃的分析,并且五項經濟評估都采用了這種觀點,但沒有一個作者包括社會成本。值得強調的其他限制如下:基本情況估計的數據抽象報告的細節很少;沒有任何評估將通貨膨脹或貨幣兌換的價格調整視為考慮因素;僅進行三項經濟評估適當的敏感性分析。最后,評估是在有限的國家和地區進行的,納入的研究未解決結果是否普遍適用的問題。以前對以下方面的研究的回顧:BRCA基因測試發現類似的局限性,指出了方法上的多種多樣,因此也存在透明度,可比性和可概括性的問題。
   總之,這項系統評價的結果表明,盡管基于BRCA1/2人群的篩查目前對衛生保健資源的利用效率不高,但基于人群的AJ社區篩查似乎物有所值。此外,FH的篩查很有可能證明具有成本效益,盡管需要進一步的經濟評估,包括確定高危女性的成本,以充分證明這一結論。因為檢測高危人群的咨詢策略可能涉及初級保健醫生,醫生似乎尚未對遺傳性乳腺癌和BRCA1/2檢測做好充分的準備。最后,在與用于遺傳性結直腸癌,遺傳測試有用于篩選的成本效益沒有證據BRCA1/2的乳腺癌和卵巢癌的新診斷的情況下,隨后親戚的級聯測試。然而,就成本效益而言,基于BRCA1/2的基于癌癥的基因篩查計劃非常有前途。相反,需要更多高質量的研究來證明BRCA基因檢測作為具有易感基因突變的受影響女性的二級預防手段的成本效益。無論如何,BRCA1/2測試的價格對于確定BRCA1/2測試程序的成本效益至關重要。如果測試成本大幅下降,那么本次評估中分析的所有BRCA1/2測試策略都可能成為具有成本效益的干預措施。

 
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