基因檢測
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肌萎縮性側索硬化癥的遺傳流行病學
肌萎縮性側索硬化癥的遺傳流行病學

  肌萎縮性側索硬化癥是一種以皮質脊髓束,腦干和脊髓前角細胞為特征的進行性變性的綜合征。盡管大多數病例為散發性,但約有5-10%的ALS患者有陽性家族史,并表現出孟德爾遺傳模式。自1993年以來已發現20多個基因與ALS的發病有關。研究表明,C9orf72,SOD1,TARDBP和FUS是歐洲和亞洲人群中ALS中最常見的突變基因。這基因被認為是與ALS相關的主要基因。但是,突變頻率在各個研究中差異很大。通過整合和評估大量基礎研究,系統的綜述和薈萃分析是神經流行病學的強大工具。到目前為止,尚未進行薈萃分析來確定ALS患者中主要ALS相關基因的突變頻率。在這里對篩選這些主要ALS相關基因的突變的遺傳研究進行系統的綜述和薈萃分析,以確定ALS的遺傳流行病學。
   檢索MEDLINE和EMBASE,以鑒定所有已發表的研究,研究報告2016年4月30日之前ALS患者的C9orf72,SOD1,TARDBP或FUS基因的突變頻率。單個搜索詞'Cu/Zn超氧化物歧化酶','SOD1','染色體9個開放閱讀框72','C9orf72','TARDNA結合蛋白','TARDBP','TDP-43','肉瘤融合','FUS',與'肌萎縮性側索硬化'或'ALS'結合使用或使用“運動神經元疾病”或“MND”和“突變”。還搜索中國國家知識基礎設施用于中文學習。還手動搜索已識別文章的書目。所有研究均提供原始數據,報告C9orf72,SOD1,TARDBP或FUS的突變頻率包括ALS患者的基因進一步研究。系統評價僅選擇全文研究,而相關科學會議上發表的摘要則不包括在內。兩位作者根據以下標準獨立審查所有已確定的研究,以確定一項研究是否符合納入條件:病例對照研究或病例系列;通過臨床標準或ElEscorial標準修訂的ElEscorial標準,Awaji標準明確闡明ALS的診斷標準;ALS患者的家族史清楚,在FALS或SALS病例中報告了每個基因的突變;由于SOD1中沒有明確的突變熱點區域,因此應篩選所有SOD1外顯子。病例報告未包括在分析中。如果同一患者群體出現在多個出版物中,則樣本量最大或發布日期最近的患者用作數據提取的主要研究。由于報告TARDBP,FUS或C9orf72突變的研究僅招募非SOD1突變的FALS患者,這無疑會高估了突變頻率,因此薈萃分析排除研究中的FALS患者。由于潛在的選擇偏倚,將納入特殊ALS人群的研究排除在分析之外。在從薈萃分析中包含的文章中收集數據時,并未使用“質量得分”來評估所包含的文章,因為在某些情況下批評其使用不準確。相反,使用表格記錄可能影響突變頻率的研究的所有方面。對于每個合格的出版物,以下信息是由兩名作者獨立提取的:第一作者的姓名,出版年份,研究國家,人口,研究設計,檢測方法,外顯子序列,樣品FALS或SALS病例以及對照組的大小,FALS和SALS中突變攜帶者的數量,ALS的診斷標準類別,FALS的標準。提出的FALS標準使用:確定性ALS被定義為ALS患者,且其至少有兩個一級或二級親屬ALS;可能的FALS定義為患有ALS且其一級或二級相對于ALS的ALS患者;可能的FALS指與ALS的親戚相距較遠的ALS患者或與FTD的家庭成員有關的ALS患者。
   在每項研究中將SOD1,TARDBP,FUS或C9orf72基因的突變頻率報告為所篩選的所有FALS或SALS病例中的突變攜帶者數量。計算每個研究的效應大小和相應的95%CI。由于突變頻率處于二項式分布而不是正態分布,這使得研究之間頻率估計中的誤差不太可能保持恒定,因此實施了\頻率的反正弦變換以穩定方差并標準化比例數據。研究之間的統計異質性使用CochraneQ檢驗和I2統計進行評估。如果2<50%則認為研究是同質的,并使用固定效應模型組合突變頻率。否則我2被用于Q檢驗<0.10,表明各研究大量異質性和隨機效應模型≥50%或p。為了確定異質性的可能來源,采用單變量和多元薈萃回歸分析來評估以下人口統計學和臨床變量:人群,研究設計,檢測方法以及是否選擇篩查。為了評估每個研究對總體結果的影響,進行了敏感性分析。根據人群和研究設計進一步進行亞組分析,以找到各研究之間存在實質異質性的解釋。根據Egger檢驗,使用漏斗圖和線性回歸檢驗以圖形方式評估出版偏倚。p值<0.05被認為具有統計學意義。使用R。
   總共確定6288篇文章,并刪除2275篇重復文章。然后,由于錯誤的研究類型和文章類型,排除3853篇其他文章。我們檢索178項遺傳研究,提供ALS患者SOD1,TARDBP,FUS和C9orf72突變的原始信息。67篇文章因未經過深度審查而未符合納入標準而被排除在外。因此,最終分析中包括111篇文章。在13個報告TARDBP突變的研究和2個報告FUS的研究中突變,從分析中刪除FALS,因為排除了SOD1突變的FALS。在所分析的111項研究中,有81例來自歐洲的ALS患者和30例來自亞洲的ALS患者。一百零五項研究是基于醫院的,六項研究是基于人群的。在7項研究中,ALS被診斷為具有臨床標準,其中10項研究使用E1Escorial標準,92項研究使用E1Escorial修訂標準,只有2項研究使用Awaji標準。在52項研究中分析了具有ALS的患者,在11項研究中具有ALS的患者。11項研究納入可能的FALS,35項研究納入可能的FALS,而32項研究沒有明確說明FALS的定義。在105個研究中使用了逐個基因Sanger測序,在6個研究中使用了下一代測序。超氧化物歧化酶1ALS患者中的突變和C9orf72重復擴增分別在53和40項研究中報道。四十六項研究篩選了TARDBP突變,其中八項研究僅篩選了TARDBP基因的外顯子。34項研究報告FUS突變,其中13項研究僅篩查突變熱點區域的外顯子。48和36個研究報告分別在2634例FALS患者和7811例SALS患者中發生SOD1突變的頻率。在匯總分析中,FALS患者的SOD1突變頻率為18.9%,而SALS患者的SOD1突變頻率為1.2%。26項和40項研究報告了分別在1267例FALS患者和10681例SALS患者中TARDBP突變的頻率。FALS患者的3.3%和SALS患者的0.5%帶有TARDBP突變。29項和26項研究報告FUS的發生頻率分別在2107名FALS患者和10877名SALS患者中檢測到突變。在匯總分析中,FALS患者的FUS突變頻率為3.0%,而SALS患者為0.4%。33項研究和36項研究報告分別在2630例FALS患者和18175例SALS患者中C9orf72重復擴增的頻率。有22.5%的FALS患者和3.1%的SALS患者具有C9orf72重復擴增。這些基因在FALS中的個體突變率以及SOD1和C9orf72的頻率每個國家的SALS突變都繪制在地圖上,以確定可能的地理模式。在篩查FALS或SALS病例中的SOD1,TARDBP,FUS和C9orf72突變的研究中,存在相當大的異質性。
   關于研究報告TARDBP突變,靈敏度分析表明,異質性大幅在研究或者在患者減少與FALS或患者SALS,表明該研究可能會導致結果不穩定。單變量和多元回歸分析表明,人群與FALS中的SOD1突變,研究設計和SOD1突變之間存在顯著相關性。在FALS或SALS患者中,人群與C9orf72突變之間存在顯著相關性,而在FALS中,人群與FUS突變之間存在顯著相關性。沒有發現與測序方法相關的突變頻率的異質性。TARDBP或FUS的頻率均不存在異質性是否與選擇性測序有關的突變。在歐洲人群中,SOD1突變的FALS集中突變率為14.8%,TARDBP突變為4.2%,FUS突變為2.8%和C9orf72重復擴增的33.7%,而SOD1突變的SALS中合并突變頻率為1.2%,TARDBP突變為0.8%,0.3%,用于FUS的突變和5.1%C9orf72重復擴張。在亞洲人群中,SOD1突變的FALS集中突變率為30.0%,TARDBP突變為1.5%,FUS突變為6.4%,C9orf72重復擴增為2.3%,而SOD1突變的SALS中合并突變頻率為1.5%,TARDBP突變為0.2%,0.9%,用于FUS的突變和0.3%C9orf72重復擴張。歐洲人群的研究顯示,FALS或SALS中的C9orf72突變更多,SALS病例中的TARDBP突變比亞洲人群的更多,而亞洲人群的研究中FALS的SOD1和FUS突變更多高于歐洲人口。在醫院為基礎的研究中,SOD1突變的FALS中合并突變率為20.2%,TARDBP突變的3.3%,FUS為3.1%突變和C9orf72重復擴增的20.0%,而SOD1突變的SALS中的合并突變頻率為1.3%,TARDBP突變為0.5%,0.4%,用于FUS突變和為2.9%C9orf72重復擴張。在基于人群的研究中,SOD1突變的FALS中合并突變率為6.9%,TARDBP突變為2.7%,FUS為1.8%突變和C9orf72重復擴增的39.6%,而SOD1突變的SALS中的合并突變頻率為0.8%,TARDBP突變為0.6%,對于FUS突變0.2%和4.6%C9orf72重復擴張。與基于人群的研究相比,基于醫院的研究在FALS中具有更多的SOD1突變,但具有更少的C9orf72突變。
   報告FALS患者SOD1突變的研究和報告FALS或SALS的C9orf72突變的研究中發現顯著的漏斗圖不對稱性。由于漏斗圖不對稱性可能是由出版偏見引起的,因此進行方法質量較差以及真實異質性和輪廓增強的漏斗圖的較小研究,以區分出版偏見而導致的不對稱與其他因素引起的不對稱。關于報告FALS中SOD1突變的研究,出版物偏倚以及真正的異質性是這種漏斗不對稱的根本原因。關于報告患有FALS和SALS的患者發生C9orf72突變的研究,真正的異質性而不是出版偏倚是造成該漏斗不對稱的根本原因。在這項研究中進行薈萃分析,結合所有符合條件的研究的數據,以確定ALS中主要ALS相關基因的突變頻率。我們的分析表明,主要的ALS相關基因的總合并突變頻率在FALS中為47.7%。SOD1,C9orf72和FUS突變的頻率低于先前估計的突變率,而頻率TARDBP突變是根據該基因的突變率的先前估計。有趣的是,在篩選這四個基因的17項研究中,有5項鑒定出16名FALS患者和2例具有雙突變的SALS患者。15例窩藏C9orf72反復膨脹組合與SOD1,TARDBP或FUS突變,而3例患者中雙突變TARDBP基因。統計分析表明,FALS中雙突變的頻率為0.4%,高于偶然性,這表明ALS是寡聚的。
   敏感性分析表明,研究可能會導致FALS和SALS中TARDBP突變的合并頻率不穩定。先前的研究已將TARDBP基因中的p.A382T突變確定為基礎突變,這種突變在撒丁島的ALS患者中非常普遍。為p.A382T突變頻率是在撒丁島隊列SALS在FALS25.0%和19.3%比的頻率高得多的TARDBP其他研究中的突變。因此,在撒丁島p.A382T突變的創始人效應可能是報道ALS患者TARDBP突變的研究的異質性來源。薈萃回歸分析表明,人群與FALS和SALS中的C9orf72突變以及FALS患者中的SOD1和FUS突變之間存在顯著關聯。結果表明種群可能是整個研究異質性的重要原因。亞組分析還顯示,與歐洲人群相比,在FALS和SALS中具有更多的C9orf72突變,在SALS中具有更多的TARDBP突變,而與亞洲人群相比,在FALS和SALS中具有更多的SOD1和FUS突變。我們的發現驗證歐洲和亞洲ALS人群之間獨特的遺傳結構。在歐洲人群中,ALS中最常見的突變是C9orf72重復擴增,其次是SOD1,TARDBP和FUS突變。FALS中C9orf72突變的頻率在比利時和希臘最高,其次是芬蘭;SALS中C9orf72突變的頻率最高的是芬蘭人,其次是希臘人和法國人。先前的研究表明,大多數C9orf72患者亞洲人口的重復擴增具有相同的風險單倍型,這是歐洲突變攜帶者通常共有的,在人類遷徙歷史中,共同的創始人效應從歐洲傳播到東亞。另一方面,在亞洲人群中,ALS中最常見的突變是SOD1突變,其次是FUS,C9orf72重復擴增和TARDBP突變。FALS中SOD1突變的發生頻率最高的是韓國人,其次是俄羅斯人和芬蘭人;SALS中SOD1突變的頻率最高的是芬蘭人,其次是俄羅斯人和伊朗人。我們的研究表明,歐洲先前發生的SOD1突變頻率有輕微的南北梯度變化。有趣的是,整個亞洲的SOD1突變頻率似乎也有一個南北梯度變化,韓國人,日本人,伊朗人,中國人的突變率更高%和較低的印第安人突變率。
   結果突出有關在不同種族背景的ALS中進行突變篩查的重要課程。在歐洲ALS患者中,應首先篩選C9orf72重復擴增,然后篩選SOD1突變,然后篩選TARDBP和FUS突變,而在亞洲ALS患者中,應首先篩選SOD1突變,然后篩選FUS突變,然后篩選C9orf72和TARDBP。分析表明研究設計與FALS中的SOD1突變之間存在顯著關聯。亞組分析顯示與基于人群的研究相比,基于醫院的研究在FALS中具有更多的SOD1突變,但具有更少的C9orf72突變。包括給定時間段內指定地理區域內的所有患者,而基于醫院的研究則偏向于納入更可能攜帶基因突變的年輕患者。由于所有納入薈萃分析的人群研究在歐洲人群中,進行SOD1突變的基于人群的頻率為6.9%,TARDBP突變的2.7%,FUS突變為1.8%和39.6%C9orf72在FALS中的重復擴增為%至48.9%,SOD1突變為0.8%,TARDBP突變為0.6%,FUS突變為0.2%SALS中C9orf72重復擴增的4.6%可能代表了歐洲人群中ALS突變率的最準確估算。分析存在局限性。首先,關于報告TARDBP和FUS突變的研究,在研究中選擇性檢測突變熱點區域中的外顯子可能低估TARDBP和FUS突變的頻率。但是,迄今為止報道的48個TARDBP突變中,有47個位于外顯子,而迄今為止報道的68個FUS突變中的43個位于第14和15外顯子。根據是否進行選擇性檢測,在亞組分析中未發現顯著差異,這表明選擇性檢測TARDBP和FUS突變熱點區域中的外顯子可以代表兩個基因的突變頻率。第二,由于對FALS,一個標準的定義沒有共識,不同的FALS的標準在研究中使用包括在內,這可能會影響在FALS不同人群的突變頻率這些基因的準確的比較。研究表明,可能患有FALS的患者在主要ALS相關基因中的突變多于可能的ALS。不幸的是,由于40%的研究沒有說明他們如何定義FALS,因此沒有根據FALS的標準進行亞組分析。第三,在所研究中使用不同的ALS診斷標準。盡管大多數研究包括根據ElEscorial標準修訂版標準確定可能的ALS,但研究也根據ElEscorial標準修訂版標準以及診斷為臨床標準的ALS納入可能/可疑ALS。由于研究并未明確指出ALS的診斷類別,因此未進行根據ALS診斷類別的亞組分析,并且難以估算方法學差異的真正影響。第四,報告SOD1的研究可能存在出版偏倚突變。總之,我們的發現強調歐洲和亞洲ALS人群之間獨特的遺傳結構,在對ALS患者進行基因檢測時需要給予適當考慮。應該在不同的人群中使用有效的FALS標準進行基于前瞻性的基于人群的研究,以確定更重要的與ALS相關的基因的突變頻率。

 
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