基因檢測
基因檢測
囊性纖維化的產前基因檢測
囊性纖維化的產前基因檢測

  囊性纖維化是由7號染色體上的囊性纖維化跨膜電導調節器基因中的雙等位基因致病變異引起的。CF的特征是慢性細菌氣道和鼻竇感染,胰腺外分泌功能不全導致脂肪不完全分解,先天性雙側性男性不存在輸精管,汗液中氯化物濃度高。進行性呼吸道疾病是年輕CF患者死亡和發病的主要原因。CF和其他與CFTR相關的常染色體隱性疾病通常在白種人后裔中發現。CF的發生率在蘇格蘭和愛爾蘭的2000年出生中大于1,在美國大約為3500出生中的1,而在印度40,000–100,000出生中僅1。盡管有85%的疾病負擔僅歸因于少數幾種變異,但已鑒定出近2000種不同的CFTR變異。CFTR基因中最常見的致病變異是在508位的三堿基對缺失,導致苯丙氨酸丟失。此變體約占致病性CFTR的70%在全球范圍內都有變異,但F508del的發生在不同人群之間有所不同。大多數變體要么很小,要么是點缺失插入,可以通過基于面板的CFTR測試,基于外顯子掃描的CFTR基因測試和DNA測序來檢測。病原性CFTR變異的產前測試和家庭級聯測試有望隨著時間的推移降低CF的發生率,因為向個人提供可能導致其避免懷孕或終止受影響的懷孕的信息。
   對于產前CFTR測試,通常僅在認為胎兒具有CF高風險的情況下才對胎兒進行測試。當父母雙方都是至少一種病原體CFTR變異體的已知攜帶者,或者在妊娠中期超聲檢測到胎兒回聲腸時。研究估計,患有FEB的胎兒中有0.8–13.3%會患有CF。當父母雙方都是CFTR病原體的攜帶者時,兒童中CF的幾率就有四分之一,這比普通人群中風險的0.04%高625倍。產前CFTR測試通常通過絨毛膜絨毛取樣或羊膜穿刺術完成;但臨床實踐目前正朝著CF的無創產前檢測方向發展。該系統評價的目的是確定產前基因檢測在診斷高CF妊娠中診斷病原性CFTR變異體的有效性。評估產前檢查的關鍵挑戰在于選擇適當的終點以確定該檢查的臨床效用。我們還將對與基因檢測有關的倫理考慮進行審查,以支持對臨床發現的解釋。倫理審查綜合文獻中發表的倫理論據和分析。它特定于基因檢測將其見解應用于CF的產前檢測。作者先前曾在2015年進行過較早版本的系統審查和道德審查,這是澳大利亞衛生部對該技術進行合同評估的一部分,以協助澳大利亞政府就是否進行致病性基因檢測做出政策決定。在變型CFTR基因應該被政府資助。本文提供最新的系統評價,并介紹其他討論和注意事項。
   進行其他有針對性的搜索,以確定管理變更對健康的影響,例如,調查終止妊娠的影響與撫養CF的孩子的影響。醫學倫理學關鍵文本和網絡資源,被外包給幫助框架的倫理審查。理想情況下,測試的臨床用途取決于測試的結果。需要進行比較研究,評估基因測試和后續患者管理與未進行基因測試的患者管理的結果,以證明測試的有效性。在沒有直接證據的情況下,可以使用鏈接證據法來評估測試的臨床效用。這種方法涉及鏈接來自測試治療途徑不同部分的證據。證據在鏈接之間必須是可轉移的,即患者人群,設置和測試交付在各個研究中應相同。我們已系統地審查產前診斷表現的證據CFTR測試,使用鏈接證據方法確定測試是否會影響臨床管理決策。然后,考慮管理方面的這種變化是否會影響身體和心理健康結果。對于鏈接分析的每個步驟,都按照預定的標準系統地收集和選擇證據。經與兩名臨床遺傳學家,CF醫生和高級遺傳顧問組成的專家小組協商后,制定一項評估方案。使用臨床診斷的CF作為參考標準是有問題的,因為這將在出生后確定。在執行TOP的情況下這是不可能的,因此可能會漏掉假陽性結果。作者和摘要的20%由兩名審稿人進行篩選。由于這成了良好的協議,每個AMSTAR2會由一名審查員篩選其余成員。如果對其余成員的資格存在不確定性,請咨詢第二名審查員。SJMK審查全文文章,還搜索可能相關研究的參考文獻清單。符合預定標準的研究可以納入。排除非英語語言的學習。使用QUADAS-2工具評估診斷性能研究中出現偏倚的風險。納入的所有評估測試對管理影響的研究均沒有一個有效的比較者,并且該證據是使用衛生經濟學研究所的病例系列評估清單進行評估的。制定研究概況,描述作者,發表年份,研究設計,證據水平,偏倚風險,人群特征,設置,研究位置,測試和其他相關干預措施,隨訪時間,可能的比較者以及相關結果。關于測試有效性的廣泛文獻搜索還返回了許多有關產前基因測試倫理學的文章。
   沒有直接證據評估產前CFTR測試的臨床效用。四項研究調查有兩名CF攜帶者父母的胎兒的基因CFTR測試。在研究中,雙等位基因變體CFTR在胎兒的8-22%進行檢測,38-58%被診斷為載體和24-33%的人沒有可識別的致病變種。這大致符合隱性性狀的孟德爾遺傳模式。兩項研究報告出生后的臨床結局。沒有記錄錯誤的陰性測試結果,即,沒有錯誤地將CF兒童識別為沒有CF的情況。然而,無論是靈敏度也不測試的特異性可以被確定,因為載體父母終止雙等位基因致病呈陽性妊娠CFTR變體由產前檢驗識別。兩項研究調查檢測到FEB的孕婦的產前CFTR測試。一項研究使用CFTR的變性梯度凝膠電泳外顯子掃描和DNA測序。但由于沒有臨床參考標準可以比較產前檢查的準確性,因此沒有臨床結果的報道。大多數沒有可檢測到的病原體變異,其余6%僅鑒定出一種病原體變異,被視為攜帶者。未發現胎兒具有雙等位病原性CFTR變體可能是由于小樣本和FEB妊娠的CF率相對較低。第二項研究在妊娠中檢測到的25份胎兒樣本中檢測到了FEB。檢測到一種致病變體,出生前或出生后均未發生CF診斷。五項研究報告各種基于面板的CFTR測試的測試失敗率,盡管并非所有測試都是產前的。七個不同的測試之間的中位數失敗率為4.5%。這表明診斷實驗室需要使用基于面板的測試重復進行約4.5%的CFTR測試。通常通過對相關擴增子進行測序或重復測試來解決測試失敗。在一般懷疑為CF的患者中,病原體變異識別錯誤沒有產生假陽性結果,幾乎沒有假陰性結果。在兩項研究中使用的擴增-難治性突變系統檢測技術由于無法區分純合和雜合狀態而產生了最多的識別錯誤。在這些研究中,無法在純合樣本中確定第二個致病變體。在另兩項非比較研究中報告識別錯誤。在一項研究中,使用寡核苷酸連接測定法通過基于面板的CFTR測試,對IVS85T/7T/9T多態性進行了0.7%的錯誤估計。而另一項研究報告說,在實驗室中使用片段分析和熒光聚合酶鏈反應進行的基于面板的CFTR測試未能檢測到一個堿基對的差異,并且無法識別野生型的F508C變體。
   十項非比較性研究報告產前CFTR測試對CF出生率和TOP率的影響。幾乎所有的研究被判定為高的或中等的質量,與一個研究額定為低質量,根據IHE清單。六項和五項研究包括檢測到FEB的孕婦,并分別在子代中鑒定出CF的高風險。在沒有對照組的情況下,即在未進行CFTR測試的情況下評估妊娠結局,假設沒有產前CF測試不會終止妊娠。我們記錄CF陽性檢測結果后終止的妊娠,即在胎兒中檢測到的兩個致病變異,作為檢測的“管理變化”。隨后,計算出有CF的出生率和“避免CF出生”。在CFTR中檢測到雙等位基因致病變異后的TOP率。如果父母雙方都是CF攜帶者,并且在胎兒中發現了兩種致病變體,則在75-100%的情況下終止妊娠。孕婦在檢測到FEB后被產前診斷為CF的情況下,TOP率略低。其中50/77發生了TOP。總體而言,在所有研究中,TOP率介于0%至100%之間。在這些高危人群中,由于高TOP率,出生CF的兒童相對較少。這表明在大多數情況下,如果在沒有基因檢測的情況下繼續懷孕,在產前基因檢測結果為陽性后,存在管理上的變化,即TOP。與無測試和照顧CF患兒的影響相比,沒有對照研究調查過產前CF診斷后TOP對健康的影響。因此對胎兒異常進行產前檢查后,與未進行檢查和照顧CF患兒相比,對TOP的心理影響進行了間接的敘述式綜合。在群體中經歷TOP,創傷后應激,悲痛,憤怒和內疚和抑郁普遍存在。在TOP后的最初幾個月中,悲傷的發生率,創傷后壓力和抑郁癥較高,盡管癥狀會隨著時間的推移而減輕。TOP后的最初幾個月,抑郁癥和焦慮癥的發生率與CF兒童的母親研究相似,分別有48%和20–34%的母親焦慮癥和抑郁癥得分為陽性。經歷過胎兒異常TOP的婦女的心理健康隨著時間的推移而改善;然而,缺乏證據表明CF患兒的母親是否也是如此。患有CF的兒童的父母中的嚴重焦慮和抑郁與該兒童的年齡有關。但另一項研究報道,患病兒童的年齡與照顧者的負擔有關:年齡越大,負擔越大。在接受TOP的夫婦和育有CF的孩子的夫婦中,男性的心理癥狀均少于女性。
   產前基因檢測提出有關檢測目的,知情選擇和咨詢,殘障人士權利批判,隱私和保密以及風險與收益的倫理問題。產前CF基因檢測不能用于預防或抑制個人疾病的發展。它只能用來告知父母胎兒異常或疾病的存在,而隨后的任何TOP均會阻止患有異常或疾病的人的出生。有爭議的申訴已經進行了產前檢查的可用性,以減少對高成本的醫療條件的社會支出。反對者強調,使用產前檢查來降低像CF這樣的疾病的流行在道德上是有問題的,因為這將TOP推廣為一種減少具有特殊醫療條件或需求的人數的手段。一種被稱為“殘疾權利批判”的觀點強調了某些方面,廣泛的選擇性TOP會在道德上產生問題。人們普遍認為,產前基因檢測應純粹被視為向孕婦和夫婦提供信息,從而增強他們在知情的情況下做出知情選擇的能力的一種手段。該目標符合尊重自治的原則。TOP有可能減輕婦女或夫婦的痛苦。在本文中通過評估TOP后與撫養CF兒童的父母心理健康狀況來考慮這一問題。但是,提出TOP減輕孩子的痛苦在哲學上是有爭議的。這是因為談論從未因TOP出生的人的痛苦或經歷可能是荒謬的。受CF影響的生活比從未出生更糟糕,這也令人難以置信。婦女或夫婦可以選擇TOP,然后再懷孕,并且孩子不受CF影響。這個孩子的痛苦沒有減輕,因為該孩子與被TOP阻止生育的孩子不同。這些問題在關于非同一性問題的哲學討論中得到處理。
   當一個人了解所有相關信息并自愿做出選擇時,他們的選擇是自主的,不受操縱和強迫。因此,在測試前后,非指導性咨詢至關重要。如果信息是零散的或有偏見的,或者如果指導是指示性的,那么將無法達到提供信息以增強自主選擇能力的目的。此外,該目標通過使用選擇性TOP有效地退步到保護社會免受經常患有昂貴疾病的兒童的生育。僅憑醫療專業人員和醫療機構的提議,婦女和夫妻可能會承受最初的壓力,他們選擇接受檢測是有可能的,因為她們具有相當大的權力和社會地位。這種壓力可能隨著要約變得更具暗示性和自由拒絕的機會變得不清楚而增加,例如通過測試常規化。此外,如果患者根據社會期望來解釋測試結果,則在獲得積極的測試結果后,患者可能僅會感到TOP合法性和可用性,這是進行測試的壓力來源。所有這些都增強了非指導性咨詢的重要性。女性通常會列舉以下原因改變他們對測試的看法:“……有關疾病的風險水平”“測試的流產風險”測試結果呈陽性后,“如果他們選擇終止妊娠,將提供終止方法”。 因此,考慮事項在咨詢過程中必須進行討論,尤其是因為女性和衛生專業人員在他們認為最重要的方面往往會有所不同:女性最重視測試安全性,而衛生專業人員最重視測試準確性。
   殘疾權利批判反對選擇性的TOP,以防止患有特殊疾病或需要的人出生。產前檢查可以說是“傳達出這樣的信息,那就是如果沒有符合目標條件的人出生,那就更好了。”因此,與正義原則相反,測試可能導致社會內部歧視的加劇。產前檢查會“降低社會接受和照料被視為異常的兒童的意愿,同時會縮小可接受的正常范圍”。此外,選擇性TOP的廣泛接受將減輕開發遺傳病治療方法的努力,盡管他們沒有提供這種情況的證據。遺傳信息的特殊之處在于,有關一個人的遺傳信息可能會對與遺傳相關的家庭成員的生活產生影響。例如,如果一個人選擇不共享其CF攜帶者身份,這將限制遺傳親戚做出知情的生殖選擇的能力。在維護機密性和告知遺傳親屬風險之間存在沖突時,衛生專業人員會面臨道德上的困境。與其提供非指導性的咨詢,咨詢員可能會試圖說服患者分享其CF攜帶者身份或要求患者允許他們分享該信息。遺傳親戚的潛在利益可以證明這一點。但是,未經患者授權,只有在披露既有必要又有可能成功減輕遺傳親屬健康的嚴重威脅的情況下,醫療專業人員的披露才是道德允許的,無論威脅迫在眉睫。美國醫學會遺傳風險評估委員會建議必須滿足以下標準,以證明違反保密規定:“所有試圖進行自愿披露的嘗試,包括強化遺傳咨詢,都必須失敗”;致病變體造成損害的嚴重性和可能性必須明確;必須有有效的預防或治療干預措施。如果CF攜帶者和他們的遺傳親戚要生孩子,則只有他們的風險。產前檢查可能表明沒有父權。測試前咨詢應討論這種可能性,以確保解是否進行測試的選擇。醫生可以告知家人遺傳差異,并指出如果可能的話,這可能是罕見的從頭變異。除非醫生有確鑿的證據,否則他們無權建議非陪產假,因為這樣做可能會造成嚴重傷害。如果醫生有確鑿的證據,那么如果認為與醫學決策有關,則應與患者分享。將測試結果誤告知患者是沒有道理的,但是醫生可以合理地判斷出非親子鑒定是次要的,超出了檢驗的主要目的,因此不予披露。
   仁慈和非惡意的原則意味著,基因檢測的好處大大超過傷害的風險。是要考慮“測試的預測價值”,與相關的干預措施的利弊和“測試結果呈陽性”以及“可用性”。 基于面板的CFTR測試確定其在檢測的所有變體。然而并不是每一個致病性CFTR變體包含在面板中,并且一小部分變體較少的患者會收到假陰性測試結果。即使進行DNA測序嘗試檢測,由于無法檢測到大的缺失,仍將丟失大約2%。其他方法,如多重連接依賴性探針擴增法,必須進行鑒定。此外,基于面板的測試失敗率約為4.5%,因此需要重復一些測試才能獲得有效的結果。考慮到基于面板的測試的這些局限性,必須向患者解釋胎兒真正陰性的可能性。在產前CFTR測試后,患者管理發生了變化,盡管這些數據沒有比較性。FEB檢測后確定為CF陽性的孕婦的TOP率差異很大。鑒于宗教和文化對TOP可接受性的差異,預計研究之間會存在異質性。但所有納入的研究都是在歐洲,英國,美國和澳大利亞進行的,這兩個國家都有著宗教和文化的歷史。盡管獲得優質醫療保健和TOP的機會可能有所不同,但TOP在這些國家和地區是合法的,受到各種限制。關于TOP率差異的最直接的解釋可能只是與偶然性有關,而且樣本量非常小。在TOP率為0%的研究中,測試陽性的數量非常少。此外,CFTR與由于妊娠中期FEB檢測而進行的檢測相比,檢測通常在較低的胎齡下進行。這意味著運營商夫婦可以在較早的時間點選擇TOP。這可以解釋為什么攜帶者夫婦的TOP率要比FEB懷孕更高。我們無法訪問各個患者的數據,因此無法進行針對胎齡調整分析。在對心理結局的分析中,我們發現因胎兒異常而接受TOP的婦女和有CF的婦女的短期焦慮和抑郁癥發生率相似。對于長期影響和其他潛在的健康影響知之甚少。TOP后普遍存在悲傷,創傷后壓力,憤怒,沮喪和內。但是隨著時間的流逝,這種下降緩慢。在患有CF的兒童的母親中,抑郁和焦慮的發生率也相似,抑郁的發生與兒童的年齡有關,盡管照料者的負擔隨著兒童的年齡而增加。一項研究報告說,接受過TOP治療的女性中只有8%和10%的女性分別表示后悔和懷疑,應該指出的是,患有CF的孩子的父母的心理健康可能無法與因胎兒異常而接受TOP的父母的心理健康直接比較,因為胎兒異常包括的疾病比CF嚴重得多。
   有人擔心,產前檢查可能會降低社會接受和照顧CF兒童的意愿。這是為什么不應根據預防的CF出生數來衡量測試成功與否的重要原因之一。相反,對胎兒異常進行產前檢查應旨在為孕婦和夫婦提供信息,以增強其自主性。非指導性咨詢對于確保知情同意和自愿同意測試以及保持測試僅告知而不是指導生殖選擇的目標至關重要。例外情況是,應勸告婦女或夫婦與家庭成員共享信息,而家庭成員在做出自己的生殖決定時可能會重視這些信息。重要的是不要將告知選擇與改善健康相混淆,因為更明智的選擇可能不會改善健康。但是,評估健康技術的有效性就是評估該技術的收益或價值。雖然這通常取決于改善健康狀況,但也有例外,其中好處或價值在于其他方面。例如,體外受精可以說不能改善健康,但可以克服無子女的問題。從倫理學角度進行的審查揭示了將CF產前基因檢測視為有說服力的理由,因為該技術的好處不在于改善健康,而在于告知生殖選擇。這樣審查建議應該從增強自主性的角度評估測試的有效性。出生后可用于改善CF患者的健康結果的新興技術可能“影響接受胎兒診斷為CF的父母的決策過程”,從而導致TOP降低。如果從增強自主性而非降低CF出生率方面進行評估,則不會改變CFTR測試的有效性。相比之下,如果出現可以在產前用于改善受CF影響的胎兒的健康結果的技術,則可能需要對CFTR測試的有效性進行相關評估,以作為包括預防或延緩產前治療在內的新臨床途徑的一部分,包括患病個體的疾病發展。
   道德審查對評估CFTR測試的成本效益也有影響,它傾向于將每個知情選擇的成本而不是避免每CF出生的成本作為主要終點。一個可以衡量CF測試的成本效益,然后衡量TOP對父母的健康益處。但是,正如我們所顯示的,與撫養CF的孩子相比,TOP后的父母心理健康狀況是可比的,因此對父母而言可能沒有明顯的健康益處。同時,由于存在將TOP描述為對胎兒或任何后續兒童有益的哲學問題,因此無法通過CF測試在TOP方面對胎兒或兒童的健康效益進行衡量。該評論受到倫理文獻非系統性檢索的限制。此外,由于缺乏直接證據,我們依賴于鏈接證據法。心理影響證據是無法比較的,因此被認為是幼稚的間接比較。CFTR測試確實會影響患者管理,當測試結果為陽性時,通常會導致TOP。至少在短期內,接受TOP的女性的心理結局可能與有CF的女性的心理結局相似,因此在這方面,測試對健康的影響可能很小。有兩點很重要。首先,證據有限;產前檢查的心理影響以及任何后續決定都需要進一步研究。這可以允許在測試中放置更多的價值。測試結果呈陽性后,管理上的變化也可以采取專業咨詢的形式,為撫養CF的孩子做準備,并且應該從改善父母的心理結局方面評估其價值。其次,測試的價值難以評估,因為TOP對選擇該方法的女性和夫妻的價值可能無法降低其健康結果,心理或其他方面的價值。CFTR測試應該在增強患者自主權而不是改善健康方面得到重視。

 
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