基因檢測
基因檢測
遺傳咨詢和基因檢測
遺傳咨詢和基因檢測

  乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的致病性突變與女性罹患乳腺癌,卵巢癌,輸卵管和腹膜癌,男性罹患乳腺癌以及較小程度的胰腺癌和早發前列腺癌的風險增加相關;BRCA2也與黑色素瘤有關。BRCA1/2突變簇中的家庭,無論是在母本或父本譜系表現出變速器的常染色體顯性遺傳模式。滲透率是在BRCA1/2突變攜帶者中患癌癥的概率,是可變的,許多攜帶者從未患過癌癥。BRCA1/2發生的突變在普通人群中300至500個人和占乳房的5%至10%和卵巢癌的15%。具體BRCA1/2突變,被稱為創始人突變。一般來說,患乳腺癌的風險增加45%至65%的70歲的致病突變無論是在BRCA1或BRCA2基因;卵巢癌,輸卵管癌或腹膜癌的BRCA1突變風險增加到39%和10%到17%BRCA2。遺傳咨詢包括識別,并在繼承的癌癥易感性風險建議的個人和前后建議BRCA1/2突變檢測。認證標準概述了遺傳學專業人士必不可少的培訓和技能。降低突變攜帶者中癌癥風險的干預措施包括更早,更頻繁或更深入的癌癥篩查;降低風險的藥物;降低風險的手術,包括乳房切除術和輸卵管卵巢切除術。美國預防服務工作隊使用此報告,以更新2013年有關具有臨床相關家族癌癥史的女性的BRCA1/2相關癌癥的風險評估,基因咨詢和基因檢測的建議,但未更新適用于沒有家族史的女性。本報告側重于BRCA1/2突變,因為它們更普遍,滲透劑比其他類型,相關癌癥的風險估計是可用的,和干預運營商都進行研究,以降低風險。
   完整的證據報告中提供詳細的方法,指導該評論的分析框架和關鍵問題。男性乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌和黑色素瘤的研究不在本綜述范圍內,盡管在家族風險評估中考慮所有類型的癌癥。卵巢癌,輸卵管癌和腹膜癌是重疊的上皮惡性腫瘤,其中三個主要部位的指定通常是任意的。出于審查的目的,將這三個疾病部位統稱為卵巢癌。此更新的篩查人群有所擴大,以包括突變狀態未知且既往無BRCA1/2相關癌癥診斷或既往診斷但已完成癌癥治療的女性。Cochrane對照試驗中央注冊和系統評價數據庫,OvidEMBASE和MEDLINE在相關的英語文章中進行搜索;參考清單已人工審核。之前在USPSTF進行的系統評價中確定2013年之前發表的研究。研究者回顧摘要和全文文章。第二個評獨立地確認初步審查的結果,并且如果需要的話不符,通過用第三評共識解決。符合KQ要求的隨機臨床試驗,系統評價,前瞻性和回顧性隊列研究,病例對照研究以及診斷準確性評估均符合條件。這些研究包括風險評估工具的準確性,遺傳咨詢和檢測的結果的研究,以及降低BRCA1/2風險的干預措施的有效性研究突變攜帶者中與癌癥相關的癌癥。干預措施包括加強篩查,降低風險的藥物和降低風險的手術。僅當打算由遺傳學領域的非專業人員使用遺傳風險評估工具來指導推薦時,包括風險評估工具,例如譜系評估工具,并且適用于美國臨床環境。基因咨詢中使用的復雜模型的評估不在本綜述范圍內。包括對任何設計的研究,以描述風險評估,遺傳咨詢,基因檢測和降低風險的干預措施的潛在危害。2013年的研究排除包括有乳腺癌或卵巢癌病史的女性的研究。在本次更新中,納入至少在入選前5年被診斷出患有乳腺癌或卵巢癌已完成癌癥治療的女性研究,以確保基因檢測旨在降低風險而非治療目的。排除乳腺癌或卵巢癌診斷以來未報告時間的研究。
   對于所包括的隨機對照試驗和觀察性研究,研究者提取研究設計的數據。設置;人口特征;資格標準;干預措施;登記的人數和失去的后續行動;確定結果的方法;以及每個結果的結果。為了研究風險評估工具,研究人員提取研究設計的數據;人口特征資格標準;參考標準;模型中包括的風險因素;模型的性能指標。另一位調查員審查了抽象數據的準確性。兩位研究者獨立地應用由USPSTF制定的標準評價每個研究一樣好,一般,不好。差異通過協商一致過程得以解決。對于所有KQ,根據研究質量,結果的一致性,估計的準確性,研究的局限性,研究的局限性,報告偏倚的風險和適用性,將證據的總體質量評為好,一般或差,并匯總在表格中。對于這種評價,103個研究都包括在內,15個隨機對照試驗,59項隊列研究,2個病例對照研究,12個前后研究和1個系統評價。
   風險評估,遺傳咨詢和遺傳檢測在降低BRCA1/2相關癌癥的發病率和死亡率中的有效性:關鍵問題1、在BRCA1/2突變狀態未知的女性中,風險評估,遺傳咨詢和基因檢測是否會導致BRCA1/2相關癌癥的發病率降低以及因特定原因而導致的全因死亡率降低?未發現有關KQ1的研究。關鍵問題2a、由非遺傳學專家在臨床環境中進行BRCA1/2相關癌癥的家族風險評估的準確性如何?風險評估的最佳年齡和間隔是多少?符合納入標準8的風險評估工具十四歧視精度研究,包括4項新的研究,評估現有的工具。沒有研究評估最佳的年齡和時間間隔進行風險評估。大多數研究使用BRCA1/2突變測試的結果作為參考標準,盡管2項研究使用涉及更復雜風險評估模型的風險估計的臨床標準。開發風險評估工具來預測個人BRCA1/2突變的可能性,并且通常包括家族性危險因素的變化。包括先前在親戚中檢測到的BRCA1/2突變;Ashkenazi猶太血統;受乳腺癌或卵巢癌影響的親戚的數量,年齡和類型和高度提示癌癥的表現BRCA1/2突變,例如男性或雙側乳腺癌,同一人的乳腺癌和卵巢癌,以及癌癥發病時的年輕年齡。風險評估工具包括安大略省家族史評估工具的初始版本和修訂版,7個問題的家族史篩查,曼徹斯特評分系統,PAT,推薦篩查工具,國際乳腺癌干預研究風險模型和BRCAPRO的簡要版本,這是遺傳咨詢師通常使用的復雜統計模型。在4項新的研究的結果分別與10項前面的研究是一致的,指示中度到的風險評估工具診斷準確性高預測BRCA1/2中的突變個體。對MSS修訂版進行的一項新研究綜合了被診斷患有癌癥的家庭成員的病理數據報告的AUC高于先前版本。在新的驗證研究中,推薦工具的歧視性準確性與更復雜的PAT工具和IBIS;對于乳腺癌和卵巢疾病發病率和攜帶者估計算法;在另一項新研究中,則3個簡短版本的BRCAPRO和完整的BRCAPRO的準確性與單獨使用BRCAPRO相似。
   關鍵問題2b、在確定BRCA1/2相關癌癥的基因檢測資格時,預測遺傳咨詢有什么好處?二十八個研究,包括1個新的研究之前和之后。這項新研究表明,在接受咨詢的1年后,荷蘭的89名女性中,女性對乳腺癌風險的了解與遺傳顧問的評估之間的一致性下降了。先前評論中的研究報告其他結果。在評估乳腺癌擔憂的17項研究中,有1篇報道接受遺傳咨詢后增加的措施,但僅針對高危女性;8級報道降低和8個報告沒有關聯的,與遺傳咨詢相關的焦慮。無報告增加,5級報道降低和8報告沒有關聯。抑郁癥的七研究還表明在抑郁癥的措施沒有增加,而表示1個研究降低和6報告沒有關聯。22個研究評價與婦女了解他們的患癌癥的風險的遺傳咨詢協會,14報道增加的理解,中報道降低理解,報告沒有關聯和1中報告混合的結果。五項研究評估遺傳咨詢與遺傳檢測意圖的關聯;有什么最佳測試方法可以確定在BRCA1/2相關癌癥風險增加的女性中是否存在致病性BRCA1/2突變?一項新的高質量RCT在英國將Ashkenazi猶太血統的691名女性和343名男性隨機分配到基于人群的BRCA1/2突變測試與基于家族史的測試。在參與者中檢測到的BRCA1/2突變的總體患病率為2.45%,其中13例BRCA1/2攜帶者通過人群檢測鑒定,9例通過家族史鑒定。在3年的隨訪中,438個家族史陰性參與者中有210個選擇完成測試,從而在家族史陰性參與者中另外確定5個攜帶者。還沒有確定與增加檢出率有關的健康結果,例如癌癥發生率,死亡率和潛在危害。測試組之間的焦慮,健康焦慮,抑郁,困擾,不確定性和生活質量的短期測量結果相似。關鍵問題2d、什么是最佳的測試后咨詢方法來解釋結果并確定是否有資格采取干預措施以降低BRCA1/2相關癌癥的風險?沒有發現專門針對測試后咨詢的研究。
   關鍵問題3a、風險評估有哪些不利影響?尚未發現針對KQ3a的研究。關鍵問題3b、測驗前遺傳咨詢的不良影響是什么?二十八個研究中包括KQ2b也被列入KQ3b因為設計,測試結果以表明利益或危害。結果表明,如上所述,咨詢與增加的乳腺癌憂慮,焦慮或抑郁無關。兩項研究表明遺傳咨詢,后其風險婦女不太了解時14研究表明增加的認識。關鍵問題3c、基因檢測的不良影響是什么?二十觀察性研究,其中包括6周新的研究從2013審查和14,符合納入標準。研究確定遺傳測試的心理影響BRCA1/2相關的癌癥,以憂慮,焦慮,抑郁和對風險的了解程度來衡量。2013年的審查未包括兩項研究,因為它們招募了以前接受過乳腺癌或卵巢癌治療的女性。研究包括隊列研究,病例對照研究以及較小的前后設計。缺乏比較小組;方法,入學標準和結果各不相同;而且損失很大。盡管結果在不同的研究中有所不同,但對陽性結果的女性來說,患乳腺癌的憂慮和焦慮通常會有所增加,而對其他人而言則有所減輕。收到測試結果后,對風險的了解有所提高。關鍵問題3d、測試后遺傳咨詢的不良影響是什么?沒有發現專門針對測試后咨詢的研究。
   關鍵問題4、干預措施是否可以降低罹患高風險女性的BRCA1/2相關癌癥的發生率和死亡率?尚未發表關于乳腺癌或卵巢癌在BRCA1/2突變攜帶者中進行密集篩查的報告癌癥或死亡率結果的有效性試驗。強化篩選的性能特征研究可能在臨床決策中很有用,但研究并未直接解決這個關鍵問題。在包括1364個BRCA1/2突變攜帶者在內的2項研究中,乳腺癌篩查的敏感性為MRI的63%至69%,乳房X線照片的25%至62%和聯合方式的66%至70%。單獨或聯合使用時,特異性為91%或更高。在459的研究BRCA1/2突變攜帶者,TVUS篩查卵巢癌的敏感性為43%,CA-125為71%,聯合方式篩查的敏感性為71%;單獨或聯合治療的特異性為99%。沒有降低風險藥物的試驗報告專門針對BRCA1/2突變攜帶者的結果。系統綜述和薈萃分析的他莫昔芬的8安慰劑對照的RCT,雷洛昔芬和芳香酶抑制劑阿那曲唑和依西美坦和頭部TO-他莫昔芬與雷洛昔芬的臨床試驗為各種風險水平的婦女提供療效結果。試驗在臨床上是異構的,尚無數據可比較劑量,持續時間和使用時間。他莫昔芬,雷洛昔芬和芳香酶抑制劑與使用安慰劑相比在使用3至5年后具有較低的浸潤性乳腺癌風險;在頭對頭試驗中,他莫昔芬比雷洛昔芬具有更大的作用。根據乳腺癌家族史評估的所有亞組中,浸潤性乳腺癌的風險均較低。減少對于雌激素受體陽性很重要,但對ER陰性,乳腺癌,非侵襲性乳腺癌和死亡率無影響。六個觀察性研究降低風險的乳房切除術的, 2降低風險的輸卵管卵巢切除術的和單獨卵巢切除術的7都包括在內。對于高危婦女和BRCA1/2突變攜帶者,降低風險的雙側乳房切除術可使乳腺癌發病率降低90%至100%。在639名婦女的研究1減少風險的乳房切除術后乳腺癌特異性死亡率為81%下為100%。卵巢切除術或輸卵管卵巢切除術,對于偏差的控制并沒有表現出手術和乳腺癌風險之間的關聯的較新的研究,雖然研究表明特別年輕婦女手術后的風險降低。卵巢切除術用在卵巢癌的風險69%至100%的減少2108名婦女中在2項研究相關聯,但與癌癥-特異性死亡率沒有差異。
   關鍵問題5、降低BRCA1/2相關癌癥風險的干預措施有哪些不良影響?乳腺癌篩查,3個研究的假陽性和假陰性結果,召回率和診斷程序和3項研究的不適,疼痛,乳腺癌的擔心,焦慮和抑郁被納入。假陽性率,召回,其他影像學檢查和良性活檢結果MRI檢查比乳腺攝影檢查高。在大多數研究中,經過MRI,乳腺X線攝影或臨床乳腺檢查篩查后,婦女沒有焦慮或抑郁感,并且隨著時間的推移,乳腺癌的擔憂有所減輕。對于卵巢癌篩查,研究表明3.4%,用于TVUS假陽性率和55%的診斷手術速率,其中用于組合TVUS和CA良性結果-125。沒有研究專門評估降低風險的藥物的不利影響在BRCA1/2突變攜帶者,雖然不良反應報告在不同程度的風險,女性的9個隨機對照試驗包括他莫昔芬的安慰劑對照試驗,雷洛昔芬,種芳香酶抑制劑阿那曲唑和依西美坦和他莫昔芬雷洛昔芬VS一個頭RCT的。長期影響的數據不完整,尤其是芳香酶抑制劑。他莫昔芬和雷洛昔芬相關增加了與安慰劑和事件的數分別為比他莫昔芬在頭-頭試驗雷洛昔芬。他莫昔芬還與子宮內膜癌增加有關和白內障。所有藥物均對某些女性產生不良影響,例如血管舒縮和肌肉骨骼癥狀。十二觀察性研究手術并發癥,身體癥狀,或與之相關的降低風險的乳房切除術心理成果,包括8項新的研究和5研究,包括4項新的研究,與降低風險的輸卵管卵巢切除術或卵巢切除術包括在內。在乳房切除術的研究中,有50%或更多的女性經歷手術并發癥,包括壞死,疼痛,感染,血腫和植入物問題。雖然身體形象和心理癥狀手術對某些婦女后加重,回到基線措施后。與輸卵管卵巢切除術手術并發癥的發生率在一個單一的研究為大約4%,雖然婦女已經惡化的血管舒縮癥狀,性功能,和疲勞。
   該證據報告回顧有關風險評估,遺傳咨詢和基因檢測對女性BRCA1/2相關癌癥的利弊的最新研究。這個評論擴展為USPSTF以前的報告范圍通過包括未經檢驗的婦女先前診斷的研究BRCA1/2-相關癌癥誰完成了治療,被認為是無癌。婦女可能錯過風險評估,遺傳咨詢,基因檢測和降低風險干預措施的早期機會,因為這些服務以前可能沒有。盡管進行全面的文獻搜索,但只有2篇包括該人群的相關研究被納入本綜述,它們提供的信息非常有限,無法解決關鍵問題。四項新研究評估了現有風險評估工具的歧視性準確性,工具旨在指導從初級保健機構轉診到遺傳咨詢。研究表明,MSS修訂版和BRCAPRO的簡短版本以及PAT和IBIS的附加驗證具有中等到較高的預測準確性。一項RCT是唯一針對新的KQ的研究,該研究涉及確定在BRCA1/2相關癌癥風險增加的女性中是否存在致病性BRCA1/2突變的最佳測試方法。與基于家族史的測試相比,基于人口的Ashkenazi猶太人測試檢測到更多的BRCA1/2突變。這項研究還發現,群體之間的焦慮,抑郁,困擾,不確定性和生活質量等潛在危害相似。但是,該研究并未評估臨床結果對于篩查決策的核心意義,例如降低癌癥發生率和死亡率。只有一項新的小型研究評估基因咨詢的利弊,并指出女性對乳腺癌風險的理解與遺傳咨詢師評估之間沒有關聯,這與大多數研究表明對女性的了解有所不同。六項新的基因檢測的利弊研究大體上與以前的研究一致,表明對陽性結果進行檢測后,乳腺癌的憂慮和焦慮增加,而對其他結果則有所減少。
   盡管沒有在BRCA1/2突變攜帶者中明確報告結果,但兩項新的芳香化酶抑制劑RCTs顯示與安慰劑相比,浸潤性乳腺癌的發生率有所降低。與他莫昔芬和雷洛昔芬相似,芳香化酶抑制劑與降低的ER陽性乳腺癌相關,而與ER陰性乳腺癌,非浸潤性乳腺癌或乳腺癌特異性或全因死亡率無關。與他莫昔芬和雷洛昔芬不同,由于隨訪時間短,在降低風險的試驗中芳香酶抑制劑的不良作用尚不清楚。所有藥物均與癥狀性副作用有關,例如血管舒縮和肌肉骨骼癥狀。新的觀察性研究與以前的研究一致,后者表明降低風險的乳房切除術與降低乳腺癌和乳腺癌死亡率相關。降低風險的輸卵管卵巢切除術與減少卵巢癌的發生率有關。盡管本報告中包含103項研究,但大多數KQ的當前研究有限或缺乏。當前的研究沒有直接針對降低風險的評估,遺傳咨詢和基因檢測,以降低與BRCA1/2相關的癌癥的發生率和死亡率,從而為婦女提供預防服務。確定對BRCA1/2進行風險評估和基因檢測的適當性突變作為初級保健中的一項預防性服務,需要更多有關突變發生率和普通人群檢測效果的信息。研究集中在轉診中心中經過高度篩選的婦女上,并且普遍報告短期結果。諸如獲得基因測試和隨訪的機會,包括風險分層和多基因面板的篩選方法的有效性,直接面向消費者的營銷的效果,系統支持的使用以及患者的接受度和教育等問題需要進一步研究。確定合適的候選基因進行有效的BRCA1/2至關重要變異測試。誰應該執行風險評估和遺傳咨詢服務,必要的技能,應該如何做,提供服務的不同方法的有效性以及其對患者選擇和結果的影響尚未解決。比較臨床醫生類型和方案的試驗可以解決問題。在患者被確定為臨床高危患者后會發生什么還未知。基因測試對個人及其親屬的后果需要進一步了解。需要使用標準化措施進行精心設計的調查,并招募能夠反映包括少數民族婦女在內的總人口的參與者。還需要對有效干預措施進行更多研究。沒有強化篩選的有效性試驗,實踐標準先于支持證據。這些信息可以改善患者的決策能力,并帶來更好的健康結果。
   目前用于鑒定具有致病性BRCA1/2突變的女性的研究表明,用于初級保健機構的家族風險工具可以評估個體風險,從而可以準確地指導轉診進行遺傳咨詢。遺傳咨詢師的綜合評估可估算BRCA1/2突變的個體風險,并確定進行基因檢測的候選人。遺傳咨詢減少乳腺癌的憂慮,焦慮和沮喪;增加婦女對風險的了解;并減少不適當的突變測試的意圖。基因測試的結果可根據突變的類型和具體的測試結果,提高女性對罹患BRCA1/2相關癌癥風險的理解。一旦確定致病突變,目前尚不清楚如何為臨床管理選擇最佳選擇。對其他健康女性進行臨床干預時,需要仔細考慮其利弊。盡管專家支持使用MRI,TVUS和CA-125對BRCA1/2突變攜帶者進行乳腺癌和卵巢癌的深入篩查,但尚未評估其在降低癌癥發生率和死亡率方面的有效性。還沒有研究在突變攜帶者中使用降低風險的藥物。他莫昔芬和雷洛昔芬增加血栓栓塞事件,他莫昔芬增加子宮內膜癌和白內障,所有藥物均引起癥狀性不良反應。雖然降低風險的乳房切除術和輸卵管卵巢切除術與減少乳腺癌和卵巢癌有關。BRCA1/2突變攜帶者,它們是具有潛在并發癥的侵入性程序。
   初級保健中的家族性風險評估,遺傳咨詢師的轉診和評估,遺傳檢測以及使用強化篩查和降低風險的藥物及手術程序的過程非常復雜。在進入下一步之前,該路徑的每個步驟都需要仔細地解釋信息,考慮未來的風險以及共同制定決策。服務必須很好地整合和高度個性化,以優化收益并最大程度降低對患者及其家人的傷害。與預防有關的若干證據空白仍然存在,需要進行補充研究。這次審查有幾個限制。首先,它只包括適用于美國的英語文章和研究,盡管這重點提高它與USPSTF建議的相關性。其次,在證據審查中評估的研究的數量,質量和適用性差異很大。第三,本綜述中的大多數研究都包括經過高度篩選的女性樣本,其中女性患有既往乳腺癌或卵巢癌,或者來自以各種方式定義的高危人群,或者來自先前確定的癌癥種類。尚不清楚在研究環境中,特別是在非美國環境中,基于高度挑剔的女性的研究結果如何轉化為美國臨床實踐中的一般篩查人群。在近期未診斷出與BRCA1/2相關的癌癥的女性中,目前的研究尚未直接評估風險評估,遺傳咨詢和降低癌癥發生率和死亡率的基因檢測的利弊。

 
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