基因檢測
基因檢測
基因檢測在癲癇診斷和治療中的作用
基因檢測在癲癇診斷和治療中的作用

  將基因和基因組分析整合到臨床實踐中,有助于為先前未診斷的患者提供清晰的分子診斷,避免進一步不必要的診斷,因此可能會隨著時間的流逝而逐漸節省總體醫療費用并提供服務作為疾病結果和治療決策的生物標記。但是,在啟動基因檢測程序之前,應告知患者及其家人有關基因檢測結果可能引起的道德問題,以及其他方面的信息,例如技術限制,法律法規和基因檢測費用。癲癇病是一種常見的神經系統疾病,在世界范圍內影響著約5000萬人。該疾病的特征是反復發作的無故發作。基于針對癲癇的國際聯盟的最后分類,癲癇分為皮損,非皮損和遺傳形式的。癲癇的癥狀原因可能包括疤痕,腫瘤,中風或大腦發育異常。在高達30%的癲癇病中,可以假設有遺傳病因。這些癲癇形式被稱為遺傳性癲癇,并且可以在劃分:遺傳性全身性癲癇,例如失神性癲癇,青少年肌陣攣性癲癇或全身性強直-陣攣性驚厥發作;遺傳性局灶性癲癇,例如具有中央顳尖峰的良性癲癇或幼兒期的良性綜合征;癲癇性腦病,例如嬰兒痙攣癥,Lennox–Gastaut綜合征或Dravet綜合征,也被稱為嬰兒的嚴重肌陣攣性癲癇病。
   自從1995年鑒定出第一個引起癲癇的基因以來,已經發現500多個與癲癇相關的基因。然而,許多基因和遺傳變異的重要性仍不清楚,只有少數患者中鑒定出的幾個基因突變需要進一步確認。此外,盡管進行全面的測序工作,但仍有許多患者不了解潛在的遺傳缺陷。許多遺傳性癲癇由突變引起的離子通道編碼基因,在例如突變SCN1A,編碼電壓-門控鈉通道的NaV1.1,在GEFS+被發現或在突變KCNQ2在BFNS發現。最近,編碼其它蛋白質比的離子通道基因的缺陷已越來越多地描述的那樣,例如參與突觸小泡循環的基因,在不同的代謝途徑如葡萄糖轉運或維生素B6代謝。此外,還發現編碼神經遞質受體或NMDA受體亞基的基因突變,以及與RNA/DNA代謝相關的缺陷。功能分析表明,上述基因中的致病性變異導致蛋白質功能異常,這可能解釋了神經元網絡的過度興奮性和病理同步,從而導致癲癇發作。單基因一病的規則不適用于遺傳性癲癇。盡管許多癲癇基因與一種或多種典型表型相關,但一種基因可導致不同形式的綜合征,而一種綜合征可與不同基因相關。原則上,許多遺傳癲癇病似乎是單基因起源的,但表型范圍可能很廣,從嚴重疾病到非常良性的形式下面。因此必須考慮影響不同表型的復雜遺傳背景以及不同遺傳變異的功能作用。特別是對于最常見的形式,已經描述GGEs的亞型,主要是誘發因素,例如微缺失,并且在分離的家族中只有很少的主要基因作用。該微缺失的病理生理機制仍然高達很大程度上不清楚到現在。為了詳細解不同類型的遺傳性癲癇中的遺傳缺陷,腫瘤基因檢測網將提供最常見的表型和基因型的示例,并在每個示例中包括病理生理知識。根據其與診斷,預后或治療的相關性來選擇所描述的不同類型。此外,腫瘤基因檢測網將討論基因測試的道德和法律規則以及成本和技術限制。
   癲癇患者的基因檢測涉及許多復雜問題。由于在許多癲癇綜合征中觀察到廣泛的遺傳異質性,因此幾個基因中的致病變異可以導致相同的表型。換句話說,臨床表型不能預測潛在的基因。另外,許多基因的表型異質性很大,這使得根據基因檢測結果預測疾病的過程變得復雜。例如對于EE,已經描述40多個致病基因,而且通常不可能將表型與基因型相關聯。此外,由于許多綜合癥的潛在遺傳病因尚不清楚,因此即使使用癲癇分層基因組,遺傳檢測在50-70%的病例中也呈陰性。無假設的測試通常會導致許多遺傳結果具有不確定的意義,無法明確解釋。與標準診斷分析相比,基因檢測成本高昂,目前許多標準保險還沒有對此進行補償。用于檢測遺傳變體的方法的范圍內生長和它們的分辨率不斷提高。存在不同類型的變體,最重要的是結構變體,拷貝數變體和單核苷酸變體。SV是大于100個核苷酸的重復,缺失,倒位和易位。中期染色體顯帶和原位熒光雜交可用于快速且經濟高效地鑒定大于5-10Mb的SV。SNP陣列和陣列比較基因組雜交的分辨率要高得多,盡管成本框架非常相似。除了檢測亞顯微的中型至大型CNV外,該技術還可以鑒定染色體重排和單親二體性,但不能平衡地反轉和轉移染色體物質而不會損失或獲得DNA。為了檢測SNV,可使用Sanger或下一代測序方法進行測序,具體取決于基因組中需要分析的位置數量。技術的改進導致每個堿基測序成本的快速下降。新平臺能夠并行測序多達數十億個DNA片段。診斷平臺中都提供短讀功能,可以非常敏感地檢測SNV以及小型插入和刪除操作。然而技術正在發展中,并有望在同源和重復區域方面取得長足進步。“第三代”測序儀可以提供有關同一染色體上相對較近的變體的單倍型信息。NGS的高靈敏度還有助于識別鑲嵌現象。鑲嵌術描述包含不同基因型的細胞群。但較大的結構變異很難檢測到。關于重復區域,這幾乎是不可能的。
   NGS主要涵蓋基因,整個外顯子組或整個基因組。基因組測序可提供單個個體中所有變體的最完整信息。但是結果包括許多未知或次要發現的變體,并且該序列的覆蓋范圍可能不具有可接受的診斷質量。術語“覆蓋率”代表外顯子組或基因組序列中可用于核苷酸的讀數數量,并且是測序數據質量的重要變量。僅蛋白質編碼區的全外顯子測序約占50-70Mb。每個基準可獲得的覆蓋范圍更高。理想情況下,適合用于診斷目的的外顯子組應作為三重奏完成,尤其是在從頭開始尋找時突變,因為變體的數量可以很容易地減少到相關的一次。因此,三重分析的速度要快得多,并且可以在高達40%至50%的未診斷患者中診斷出遺傳病的可能性。診斷小組對與某種疾病表型相關的一組基因進行測序和分析。由于覆蓋率非常高,因此馬賽克癥的診斷敏感性也可能高于外顯子組。對特殊基因的關注避免未知和次要意義的發現。此外,用于診斷面板的變體數據解釋速度更快,從而總體上減少時間和成本。由于通過面板測序獲得的結果的診斷可靠性可以比其他技術更高,因此面板測序通常是第一步,但在某些國家和地區,根據分析工具和當地成本法規,優選全外顯子測序。要求根據當前文獻定期更新診斷小組中包括的候選基因列表。但是,測序后尚不知道的新發現基因無法在以后進行分析,與外顯子組或基因組相比,這是一個劣勢。通常,在診斷環境中,應建立經過認證和認可的過程,以盡可能提高結果的可靠性和實驗室之間的可比性。
   盡管現在沒有比現在更廣泛地為癲癇患者和家庭提供基因檢測的方法,但是在開始檢測之前,應該考慮圍繞基因檢測的許多倫理學和社會心理問題。每種類型的測試-單基因測序,染色體微陣列,基因面板以及全外顯子或基因組測序-都有自己的考慮因素,由訓練有素的遺傳專家提供的遺傳咨詢可能會有益于患者和家屬瀏覽這些復雜的因素。關于遺傳咨詢對癲癇患者及其家屬的影響知之甚少,但是在其他患者人群中,遺傳咨詢已顯示出在知識,風險感知準確性和減少焦慮方面的益處。同樣,最近針對智力和發育障礙成年人的癲癇治療提出的建議,建議將基因評估作為該患者人群的標準治療方法。然而,盡管提出這些建議,但是在臨床神經病學實踐中遺傳服務的實施常常是不一致的,并且迄今為止,臨床醫生還沒有可依靠的正式實踐指南。最近對美國神經科醫生的一項調查發現,接受調查的大多數兒童神經科醫生都將對具有IS病史并發展為LGS的18歲患者進行診斷基因檢測。但是,接受調查的大多數成年神經科醫生表示,他們不會為該假想患者下達診斷基因檢測的命令。這種差異凸顯為癲癇患者提供基因服務的前后不一致。對109位美國神經科醫生進行調查,并提供了以下案例:一名18歲的男性有全球發育延遲,并有嬰兒痙攣病史,導致了Lennox-Gastaut綜合征。MRI顯示右心室有些擴大,但沒有其他發現,檢查是非焦點性的。癲癇發作是耐藥的。代謝測試為陰性。接受調查的大多數兒童神經科醫生表示將對該患者進行基因檢測,而接受調查的大多數成年神經科醫生則表示不會進行基因檢測,突顯為患有這種疾病的患者提供遺傳服務的前后不一致癲癇。癲癇患者的遺傳咨詢有幾個好處。首先,遺傳咨詢可以幫助個人和家庭就是否進行基因檢測做出明智的決定。其次,它可以幫助理解基因檢測的可能結果以及這些結果對醫療管理的意義。第三,它可以幫助個人了解未來孩子和其他家庭成員的復發風險,并幫助患者瀏覽基因檢測的任何次要或意外發現。第四,它會對治療決策產生影響。下面,腫瘤基因檢測網概述了一些常見的遺傳癲癇病及其相關基因的例子,這些基因與遺傳咨詢和治療有關。
   不確定性變異是一種遺傳變異,其致病性和在疾病中的作用尚不清楚。在將NGS技術引入臨床實踐之前,對VUS的鑒定相對不常見,但是現在,在接受全外顯子組測序的約10%的癲癇患者中,VUS得以鑒定。盡管一項小型研究的數據表明,接受基因面板測試的癲癇患者中有多達40%會獲得VUS結果,但無法獲得有關基因面板測試的VUS率的可靠數據。根據美國醫學遺傳學和基因組學學院的研究,不應在臨床決策中使用VUS。VUS的識別可能會激起患者,家庭成員和訂購臨床醫生的焦慮,患者可能在解釋基因檢測結果方面經驗不足。理想情況下,在基因測試之前和之后都提供遺傳咨詢,可以幫助患者和家屬為VUS的可能性做準備,并了解變體的含義和含義。如果在癲癇患者中發現VUS,則在其他家庭成員中檢測變異體可能有助于進一步評估變異體的致病性。對于與嚴重,早期發作的常染色體顯性遺傳或X連鎖癲癇綜合征相關的基因變異,父母進行的測試可能會確認該變異是從頭開始的,這意味著該變異不能在親本中找到,并提供其他證據,表明該變異為致病的。但如果變體顯示出是從未受影響的父母那里繼承的,則可以認為該變體不太可能引起疾病。對于與常染色體隱性遺傳狀況相關的基因中的兩個雜合變異體,親本檢測可能有助于確定變異體的階段。對于家族性癲癇,在其他家庭成員中進行檢測可能有益于查看VUS是否與家庭中的表型分離。此外,全外顯子或基因組測序可能會在沒有明確或尚未建立的基因疾病關系的情況下,識別出基因中感興趣的變異,即所謂的新基因或候選基因。發現也可以被認為是不確定意義的結果。通常不用于臨床決策,但也會給患者,家庭和臨床醫生帶來很大的不確定性。需要進行更多的研究,包括進一步鑒定具有這些基因變異的類似表型的患者,在其他家庭成員中進行隔離研究以及功能研究,以進一步研究基因-疾病關聯的證據有限的基因變異的致病性。匹配工具,例如GeneMatcher和MyGene2可能有助于鏈接已經確定新基因中各個變異的臨床醫生,研究人員和實驗室,并且可能對進一步研究此類新發現的研究合作感興趣。
   遺傳咨詢還可以幫助癲癇家庭了解未來兒童和其他家庭成員復發的風險。從頭事件是許多嚴重的早期癲癇病發作,包括EEs,因此,對其他家庭成員的風險被認為較低。對于已確認的從頭變異,未來妊娠的復發風險約為<1%。但隨著NGS技術的改進,在未受影響或輕度患病的父母中,很大一部分推測的新生事件是性腺或體細胞鑲嵌,大大改變了未來同胞的復發風險計算。術語“遺傳鑲嵌”描述包含不同基因型的細胞群。這意味著每個器官都是變異DNA和野生DNA的混合物。如果變異率低,則血液DNA的分離測序可能會錯過當前的突變,并且在測試的組織類型中可能不存在致病菌。可能需要對其他組織進行測序。研究發現Dravet綜合征患者中約有10%的新生病原性SCN1A變異體實際上是父母的體細胞鑲嵌。在這些情況下,無法提供精確的經驗復發風險計算,但可能接近50%。越來越多的數據表明,盡管大多數嚴重的早發性癲癇發作是偶發性的,但在較大的患者系列中,高達20%的遺傳學證實的EE是常染色體隱性遺傳的,未來兄弟姐妹的復發風險為25%。隨著診斷性全基因組測序和基因組測序在臨床實踐中變得越來越普遍,通過診斷性基因檢測在某些患者中發現繼發性或偶然性發現。次要發現是與主要檢查指征無關但對患者護理具有醫學價值的遺傳發現。ACMG已經鑒定出59種具有醫學作用的基因,并建議報告在任何這些基因中鑒定出的可能的病原體或病原體變異。接受全外顯子組測序的個體中約有1-3%會發現具有醫學上可操作的次要發現。建議在開始基因組診斷測試之前讓患者意識到可以接收有關次要發現的信息的方法,最好是通過知情同意程序,可以選擇接受或不接受這些信息。此外,由于全外顯子或全基因組測序通常是在親子后代的基礎上進行的,因此測試可能會揭示有關家族關系的意外結果,例如歸因不當或非親子關系。在進行基因檢測之前,提高這種可能性通常是知情同意程序的一部分。進行基因診斷可能是改變家庭生活的事情。許多患有嚴重癲癇病的兒童或年輕人的家庭已經進行了的診斷性征兆治療,這在身體上是困難的,在經濟上是沉重的,并且在精神上是耗費精力的。盡管許多家庭對獲得答案感到放心,但接受基因診斷可能會導致內,焦慮,沮喪或孤立感,因為許多遺傳癲癇病是罕見的疾病,信息有限,與其他具有相同遺傳特征的家庭聯系的能力也很有限診斷。同樣,基因測試可能無法給出明確的答案。接受全外顯子測序的癲癇患者中,約有50–70%的結果為陰性。負面結果可能令人失望,遺傳咨詢可以幫助家庭預測遺傳檢測的可能結果,并幫助他們在收到遺傳診斷或結論性結果后確定應對資源。
   CAE,JAE,JME和EGMA介紹GGE的經典形式。亞型由癲癇發作,癲癇發作類型和特殊的EEG特征定義。CAE的癲癇發作通常表現在3至10歲之間,持續時間短,通常約為10s,并且每天最多發作100例。在青春期,患者很少患有全身性強直-陣攣性發作。JAE的缺席性癲癇發作基本相似,但頻率較低,且始于青春期,而青春期的全身性強直陣攣性癲癇發作更為頻繁。JME的臨床特征是肌陣攣性抽搐,特別是上肢出現的肌陣攣性抽搐。該病還表現在青春期,通常在清醒后發作,并在前一天晚上因睡眠不足或酒精消化而引起癲癇發作。大約75%的患者發生全身性強直-陣攣性癲癇發作。青春期出現癲癇伴全身性強直陣攣性驚厥發作。癲癇發作通常發生在患者清醒后的2小時內,與白天無關。所有臨床綜合征均可在單個患者內或在家庭內重疊。腦部成像不明顯。GGE亞型遵循復雜的遺傳遺傳,只有幾個罕見的大家族呈現出明顯的常染色體顯性遺傳。在第一突變GABRA1,編碼a基因1的GABA的亞基受體,在一個家庭識別與JME與CAE的患者的第二個后。a1亞單位的突變導致的顯著喪失的功能的GABA的在爪蟾卵母細胞或哺乳動物細胞表達時受體。微缺失被描述為GGE發生的危險因素。的1.0-2.5GGE患者百分比已被證明可攜帶微缺失染色體15q13.3,15q11或16p13。其他研究發現微缺失,尤其是在患有GGE表型,發育問題或智力障礙的患者中。全身性癲癇的另一種形式是全身性癲癇綜合征,伴有高熱驚厥加。術語GEFS+代表兒童期常染色體顯性綜合癥,包括高熱驚厥和各種高熱性癲癇發作類型,例如同一譜系內的全身性強直-陣攣性癲癇發作,失神,失調或肌陣攣性癲癇發作。在極少數情況下會部分發作。家族史為陽性,但家族成員在頻譜內可能有不同形式的癲癇發作和癲癇發作。盡管GEFS+譜圖中的癲癇病大多是良性的,但很少有家庭成員表現出更嚴重的癲癇病表型和類似于肌陣攣性失語性癲癇發作或Dravet綜合征的癲癇病的發展問題。這使得遺傳咨詢很重要,但是很困難。第一遺傳缺陷是在一個大GEFS發現+的內家族SCN1B編碼B基因1的電壓-門控Na的亞基+通道。在進一步的研究中,描述了編碼鈉通道a-亞基的SCN1A中的突變。GEFS+家族中只有10%的SCN1A陽性。GGE的一個重要的治療相關但罕見的病狀是葡萄糖轉運蛋白1型基因SLC2A1的突變,該突變在EOAE中發現于4歲之前,很少出現經典CAE。GGE患者的基因檢測:在該疾病組中,僅有一個家庭描述很少的主要基因作用。因此,一般不建議進行基因檢測。在治療困難的患者中應考慮使用該藥物,因為具有SLC2A1突變的患者可從生酮飲食中獲益,并且在SCN1A突變的情況下應避免使用鈉通道阻滯劑。Array-CGH可能會將微缺失檢測為主要危險因素,尤其是在智障患者中。
   兒童早期的家族性癲癇病包括良性家族性新生兒,嬰兒新生兒和嬰兒癲癇綜合征。它們的特征是在生命的最初幾天或幾個月內發作,直至1歲,幾周到幾個月后即可自發解決。癲癇發作可能是局部發作或全身發作。發作間期腦電圖通常是正常的。罕見的發作性腦電圖記錄顯示出局灶性放電和全身性放電。以后再發作癲癇的風險約為15%。盡管精神運動發育通常是正常的,但已經描述了越來越多的智障病例。在高達50%的BFIS病例中,運動障礙可表現為陣發性運動性運動障礙,在學齡期間可發生。它的特征是快速自愿運動引起的非自愿性短時運動障礙。兩種疾病的組合被稱為ICCA。兩種綜合征對不同的抗驚厥藥物反應都很好。在突變KCNQ2和KCNQ3已經確定,以使BFNS。KCNQ2和KCNQ3通道產生M電流,這是一個緩慢激活的鉀電流,可以通過毒蕈堿型乙酰膽堿受體的激活來抑制。異源野生型和突變KCNQ2/3通道的表達通常顯示鉀電流降低約20–30%,這顯然足以引起BFNS。在BFNIS中發現編碼在哺乳動物腦中表達的電壓門控鈉通道的a亞基之一的SCN2A基因的突變。同時,很明顯,SCN2A突變會導致多種癲癇病表型,從BFNIS到嚴重的癲癇伴腦病,以及智障或自閉癥,其發病年齡不同。最近,治療反應可能與早發疾病的發病年齡密切相關,而對鈉通道阻滯劑的反應良好而晚發疾病的反應較差。早期發病病例是由增益的功能突變和晚發性案件由喪失功能的突變導致。對于BFIS,PKD和ICCA,已經描述兩個不同的基因座。在多達80%的患者中,在PRRT2中發現了突變編碼富含脯氨酸的跨膜結構域,這是這些綜合征的主要基因。最近在與ICCA相關的鉀通道亞型基因SCN8A中描述一種新的突變。在嚴重的EE和孤立的智力障礙中也發現SCN8A突變。在所有這些綜合征,外顯率是高的,高達80%。DEPDC5突變的患者表現出廣泛的局灶性癲癇綜合征,從良性羅蘭性癲癇到嚴重的家族性可變灶性局灶性癲癇。DEPDC5是GATOR1復合物,其充當的mTORC1的抑制劑復合物的一部分。mTORC1調節多種細胞功能,例如細胞生長,遷移和增殖。近年來,在與局灶性皮質發育異常相關的mTOR信號通路相關的幾個基因中發現突變,基因經常導致局灶性癲癇。在DEPDC5,MTOR,NPRL2/3,PIK3CA和TSC1/TSC2中發現突變作為種系和體細胞突變。因為用mTOR抑制劑進行的治療可改善動物模型和患者的癲癇發作。羅蘭性癲癇,也被稱為兒童的中央顳尖峰良性癲癇,通常表現為5-6歲,夜間出現面部和聲帶局灶性癲癇發作。由于癲癇會隨著青春期消退并且大多數患者表現出正常的精神運動發育,因此被認為是良性的。FFEVF的特征是來自不同皮層區域的局灶性癲癇發作并伴有智力障礙。發病范圍從嬰兒到成人。內側或外側顳葉癲癇也可能與DEPDC5突變以及ADNFLE。FMTLE和ADLTE綜合征的特征是嬰兒期到成年并有良性結局。除了導致家族性癲癇綜合征的DEPDC5的種系突變外,還在局灶性皮質發育不良的腦標本中鑒定出DEPDC5的體細胞突變以及mTOR途徑的其他基因。
   在LGI1中發現描述為ADLTE的第一個突變,該突變最初被描述為腫瘤基因。LGI1在調節產后谷氨酸能突觸的發育中很重要,因此可以間接影響突觸的加工。高達50%的ADLTE患者對該基因的改變呈陽性。對于ADNFLE,第一突變在被確定CHRNA4編碼a4神經元煙堿乙酰膽堿受體作為第一個離子通道突變的亞單位在癲癇一種遺傳形式發現。后來,在突變CHRNB2基因編碼B2神經元nAChR的和的亞基CHRNA2,編碼膽堿受體a2中檢測到亞單位。所有這些突變都存在于成孔的M2跨膜片段中。上異聚a的選不同的效果4B2當大多數已知的突變在非洲爪蟾卵母細胞或人類胚胎腎細胞中功能性表達時,據報道導致功能獲得或功能喪失的通道。確切的發病機制尚不完全清楚,但增加的乙酰膽堿靈敏度可能是突變的主公共門控缺陷。nAChR亞型只有5-10%的家庭呈陽性。局灶性癲癇患者的基因檢測:由于診斷的遺傳學確診允許進行遺傳咨詢,因此可以對屬于BFNS,BFIS或BFIS譜系的良性和早發性癲癇患者進行基因檢測,因為在診斷困難時可能會對治療決策產生影響-to性治療的情況下,并防止進一步不必要和緊張的診斷程序。根據發病年齡,對各個基因進行測序,如果可能的話,進行更好的面板測序應啟動。對于上述所有其他形式的局灶性癲癇,遺傳變異僅在一小部分家庭中被檢測到,在單身患者中甚至更低。包含上述基因的基因組分析可能會有用,因為陽性結果可能會對家庭的遺傳咨詢和同一病例的治療決策產生影響。如果無法獲得專家組,則在其他各種形式的家族性局灶性癲癇中對ADTLE中的LGI1和DEPDC5進行測序可能會產生陽性結果。術語“嬰幼兒癲癇性腦病”包括一大批癲癇病,具有早期發作性癲癇和諸如精神運動遲緩或消退等發育問題的共同特征。在這組早期發作的癲癇病中,“EE”一詞通常用于更嚴重的伴發發育問題的嚴重癲癇病。但根據ILAE給出的定義,術語“EE”應保留給癲癇癥本身引起持續認知功能障礙的情況。研究表明,癲癇的活動通常與發育障礙的嚴重程度無關。主要的病理生理成分可能是遺傳缺陷本身,導致癲癇以及大腦發育障礙。EE的主要形式,最常見的基礎基因及其與遺傳咨詢或治療的相關性。癲癇發作,符號學和EEG特征定義不同的EE綜合征。頻譜包括諸如大田原綜合癥,西方綜合癥,德拉韋特綜合癥和LGS之類的知名實體,以及定義不明確的臨床圖片。與發病的典型時間和最常見基因相關的頭幾個月和年齡中最常見的遺傳性癲癇。BFNS良性家族性新生兒癲癇發作,BFNIS良性家族性新生兒-嬰兒癲癇發作,BFIS良性家族性嬰兒癲癇發作,MMPSI嬰兒期遷徙性部分性癲癇發作。
   OS的特征是在生命的頭幾天和幾周開始出現頻繁的強直性痙攣,對藥物具有高度的抵抗力。其他類型的癲癇發作也可能發生,例如局灶性運動性癲癇,半結腸性或全身性強直陣攣性癲癇發作。腦電圖顯示特征性的突發抑制模式。大多數患者有發育問題,例如嚴重的整體發育遲緩和智力殘疾,死亡率很高。在75%的患者中,癲癇病轉變為West綜合征,大約12%的患者在生命后期出現LGS。顯示針對不同遺傳EE的典型EEG模式。:具有SCN2A突變的患者的猝發抑制模式,:具有DNM1突變的患者的心律失常,和:Lennox-Gastaut綜合征的典型EEG模式,藍色標記表示肌陣攣性發作在患有CHD2突變的患者中。EEG技術信息:A:時間常數0.1s,7μV/mm,縱向雙極蒙太奇,BD:時間常數0.3s,10μV/mm,單極蒙太奇。西部綜合征開始于3到12個月大,伴有聚集性和頻繁性IS,發育遲緩和典型的心律失常的腦電圖模式。它由高振幅慢波結合多灶性不規則癲癇電位定義。標準早發,除痙攣以外的其他癲癇發作類型和癲癇發作后癲癇發作的復發是陰性的預測因素。相反,正常的MRI和對治療的快速反應是陽性結果的預測因素。一線治療選擇是vigabatrin和類固醇。所有這些綜合癥在遺傳上都是異質的,因為針對每個綜合癥都描述了幾個基因。OS和IS被基因重疊在基因如突變ARX,SCN2A,STXBP1和CDKL5在兩種綜合征發現。ARX是一種參與大腦發育的轉錄因子。在輕度腦梗死,嚴重的皮質完整性紊亂的患者中也發現ARX突變。在早期發作的癲癇和EEs中受影響的幾個基因參與囊泡周期。例如STXBP1,STX1B和DNM1。CDKL5參與RNA加工并通過介導MeCP2磷酸化與MeCP2相互作用。嬰兒期惡性遷移性部分發作是一種高度耐藥性的癲癇綜合癥,始于6個月大。多態性癲癇發作性腦電圖放電是該綜合征的特征。精神運動發育的平穩或消退是決定性的屬性。MMPSI的重要基因是KCNT1,它編碼鈉激活的鉀通道。這些突變導致的功能的增益,該增益可以由已被報道為在單個患者[有用的鉀通道阻斷劑奎尼丁顛倒。
   Dravet綜合征的特征是在生命的第一年出現長時間且頻繁的高熱驚厥。后來,患者出現發熱性半或全身性陣攣性或強直性陣攣性癲癇發作,肌陣攣性癲癇發作和無癲癇發作,以及簡單和復雜的部分性癲癇發作。通常,會出現充實狀態。認知力下降出現在兒童早期。在大多數情況下,癲癇病對藥物治療有抵抗力。該綜合征的主要基因以及最常見的癲癇基因通常是SCN1A,編碼一個鈉通道a-亞基。使用異源表達系統的功能分析顯示,抑制性神經元的功能機制主要喪失,導致系統過度興奮。遺傳檢測結果與治療決策有關,因為鈉通道阻滯劑可以加重患者的癲癇發作頻率,而可以使用特定的孤兒藥物,如替比妥特。盡管SCN1A突變在大多數患者中從頭發生,但父母中的鑲嵌狀態仍是可能的,應仔細排除。MAE患者的年齡在1至3歲之間,患有全身性強直-陣攣性,肌陣攣性和失聰性癲癇發作,以及沒有發作。在許多患者中,該疾病的遺傳背景仍然未知。然而,在大約4%的病例中發現GABA轉運蛋白基因SLC6A1的突變。SLC2A1的突變很少見,但對這些患者的鑒定可以進行特定的治療,即生酮飲食。LGS的特征是多態性癲癇發作,伴有3至5歲發作的發育延遲或消退。通常,該疾病以大原或西方綜合癥開始,演變為LGS。表現為LGS的癲癇發作類型為非典型的失神,強直性,強直性或一般性強直-陣攣性癲癇發作,包括跌落發作,高受傷風險。腦電圖的特征是緩慢的尖峰波復合體和多峰。LGS非常異質,因為在諸如SCN1A,STXBP1,SCN2A和CDKL5等一堆基因中描述引起突變的基因,特別是當疾病在兒童早期開始時。EIEE的常見代謝形式包括Glut1缺乏癥和吡ido醇依賴性癲癇。Glut1缺乏癥綜合征始于年齡的前幾個月,伴有多發性吞咽障礙性癲癇發作和非驚厥性癲癇持續狀態,主要處于禁食狀態,例如早餐前。兒童會出現嚴重的精神運動發育遲緩,肌張力障礙和共濟失調。1型葡萄糖轉運蛋白,血腦屏障的葡萄糖轉運蛋白,相關綜合征的光譜范圍很廣,因為發現陣發性運動誘發的運動障礙,CAE和EOAE也從3歲開始在突變SLC2A1編碼Glut1的。對于繞過葡萄糖代謝缺陷的生酮飲食,可以使用一種特殊的療法。
   維生素B6依賴性癲癇病通常在生命的第一天開始,甚至在懷孕期間被認為是宮內驚厥。癲癇發作對藥物的抵抗力強。已經描述了腦電圖的猝發抑制模式和心律失常。患病兒童表現出全球性發育延遲。有時,圍產期問題的歷史會假扮有癥狀的癲癇病。ALDH7A1中的雙等位基因突變,而PNPO很少見這些代謝性癲癇病的病因包括參與吡醇新陳代謝的藥物,應開始早期使用吡醇或吡醛-5-磷酸進行早期治療。有許多表現出非特異性表型的兒童使得不可能進行有針對性的基因檢測。在這種情況下,應該提及另外兩個基因,因為這些基因中突變的檢測可能對治療有影響。在患有非特異性EE或癲癇-失語-頻譜障礙的患者中,發現Dravet樣表型的鉀通道基因KCNA2發生突變,NMDA谷氨酸受體基因GRIN2A和GRIN2B發生突變。增益的功能的突變的病理作用可能是由美金剛具體阻塞。最后在多達5%的病例中,CNV以幾種形式的EE被描述,包括特定的表型,例如LGS以及未分類的EE。EIEE和嬰兒期嚴重癲癇患者的基因檢測:對于所有亞型EE的患者,強烈建議進行基因檢測,因為陽性結果可避免進一步的診斷,可進行預后評估,并可能對治療決策產生影響。在這組癲癇中,發現許多私人和從頭突變。很少基因遵循常染色體隱性遺傳。由于表型和基因型的異質性,建議采用基因組方法結合CNV分析。在少數情況下,例如在典型的Dravet綜合征或吡醇反應性癲癇中,靶向基因分析將是有效的。在開始進行基因檢測之前以及有正面結果的情況下,應向父母提供遺傳咨詢。
   建議在所有形式的EE中進行基因檢測,因為它對患者的管理有重要影響。遺傳結果有助于確定診斷,可以保留進一步的診斷信息,為預后和遺傳咨詢提供建議,并可能影響治療決策。在進行基因檢測之前,必須進行詳細的遺傳咨詢,以防止在受影響的家庭中產生負面的社會心理影響以及不必要的醫療費用。迄今為止,僅在少數常見形式的全身性和局灶性癲癇中,基因檢測應作為常規診斷步驟進行,因為在大多數情況下都缺少主要基因和臨床管理后果。遺傳咨詢和檢測的近期主要限制是技術限制以及對新穎結果或不確定意義的變異的解釋。幾個國際協會正在對該患者隊列進行進一步的遺傳和病理生理分析。用于診斷和研究目的的全球遺傳研究將進一步增強基因發現,以及腫瘤基因檢測網對暗示新療法的病理生理機制的了解。在開始基因檢測之前進行仔細的咨詢和專家驅動的方法選擇有助于避免失望。基因測試仍然相對耗時且耗費成本。最近,已經開發出有效的管道以提供快速且經濟高效的基因測試。在接下來的幾年中,作者預計標準遺傳學診斷的價格將進一步下降,從而使許多國家的更多受災人群都可以使用它,特別是如果可以通過避免使用其他診斷程序和改善包括治療在內的臨床管理來證明可以節省健康費用的話。
   基因檢測的技術機會將在降低成本和整合所有臨床相關信息的輸出方面大大改善。因此,腫瘤基因檢測網預計基因檢測將在癲癇的診斷檢查中更早地進行。可能遺傳知識將包括在標準化的患者管理計劃中,這將幫助主治醫師啟動基因診斷測試,解釋結果并決定進一步的管理和個性化治療。癲癇病是非常常見的神經系統疾病。可以假設約有30%的主要遺傳背景。遺傳性癲癇病可分為遺傳性全身性癲癇病,遺傳性局灶性癲癇病和癲癇性腦病。癲癇病中的突變基因編碼與突觸傳遞,不同的代謝過程和大腦發育相關的離子通道和蛋白質。一些臨床表型可能提示特定的遺傳缺陷,但由于描述了一種綜合征的許多基因,并且大多數癲癇基因的特征是表型異質性,因此預測很復雜。在許多遺傳性癲癇中,潛在的遺傳缺陷會建立診斷,避免進一步的診斷程序或影響遺傳咨詢,預后或治療。不計成本,可以先在某些確定的綜合癥中分析單個基因,但就成本和結果而言,基因組或整個外顯子組更為有效。遺傳結果應整合到日常診斷工作中,例如病史,神經系統檢查,EEG和MRI結果。在進行基因檢測之前,應進行遺傳咨詢以避免社會心理副作用。專家驅動的方法選擇避免了不必要的分析和成本。

 
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