基因檢測
基因檢測
聚合酶抑制劑精確治療前列腺癌
聚合酶抑制劑精確治療前列腺癌

  眾所周知,在局部或區域階段早期檢測前列腺癌有助于提高生存率。如果需要全身治療,建議連續雄激素剝奪治療作為轉移性去勢抵抗性PC的一線治療。對于初次出現轉移的男性,ADT加多西他賽被認為是足夠適合化療的患者的標準護理。在疾病發展過程中,可以通過其他紫杉烷類化學療法,雄激素受體信號抑制劑或骨定向療法來增強ADT,此外還可以考慮姑息性放射治療。然而,治療反應通常是短暫的,患者會發展去勢抵抗性PC。目前,尚無CRPC的治療方法。盡管已經批準了影響CRPC總體生存的療法,但仍需要其他解決方案來改善CRPC患者的臨床結局。
   PARP酶參與堿基切除修復和替代末端連接。具有DNA損傷修復突變基因的癌細胞通常更依賴于修復途徑的一部分,因此比具有完全DNA修復能力的正常細胞更依賴PARP。這使得PARP成為癌癥治療的誘人靶標。
   在PC治療中應用PARP抑制劑的治療原理是基于mCRPC中DDR基因的顯著基因組改變。最近的一項研究發現,轉移性前列腺癌中遺傳的DNA修復基因改變的發生率顯著高于局部PC的男性和普通人群。mCRPC基因組格局的發現表明,大約23%的患者具有體細胞DNA修復途徑異常。其中,BRCA2,BRCA1和ATM占總體的19.3%,與主要PC相比,它們在mCRPC中的使用頻率要高得多。此外,在其他幾個DDR基因中也發現了突變事件,例如CDK12,FANCA,RAD51B和RAD51C。但是發現BRCA1/2突變是mCRPC患者最常見的DNA修復基因缺陷。
   業已證明,BRCA1或BRCA2DNA修復缺陷會引起突變,使細胞對PARP抑制敏感,從而導致DNA損傷的持續存在,通常通過同源重組修復逆轉,從而導致染色體不穩定,細胞周期停滯和隨后的細胞凋亡。這稱為合成殺傷力。盡管這種遺傳學概念是在近一個世紀前提出的,但由于對PARP抑制的抗藥性不斷提高,以及尋找最佳藥物組合的需求,其在臨床上的應用面臨挑戰。
   PARP抑制劑治療在PC中的應用高度依賴于患者的DDR基因突變,因此,對于PC的精確腫瘤學,將需要基于遺傳生物標記的患者選擇。
   特別報告旨在概述有關PC的PARPi臨床試驗中涉及的遺傳生物標志物,并強調基于遺傳生物標志物的患者選擇在精確治療PC中的重要性。
   在PC的PARPi臨床試驗中鑒定候選遺傳生物標記
   這項工作的目的是針對以下方面評估PC上的PARPi臨床試驗:
   適用于未來患者選擇的遺傳生物標志物的參與;
   基因,用于鑒定分子定義的PC患者亞群的基因組;
   基因組生物標志物預測終點。
   這項研究時間點是2019年11月。可公開獲得的數據庫使用“轉移去勢抵抗性前列腺癌”,“前列腺癌”,“聚聚合酶抑制劑”,“PARP抑制劑”和“基因”“藥物名稱”來進行注冊的臨床試驗。刪除重復項和無關的試驗后,剩下29項試驗,其中有10項具有初步結果。所有29項試驗均為干預性試驗。五項試驗已經進入第三階段,但大多數試驗處于第二階段,一項試驗處于第一階段。在中期結果試驗中,奧拉帕尼是研究最多的藥物,其次是尼拉帕利布,rucaparib,他拉唑帕尼和維利帕利布,所有這些僅在一次試驗中進行了研究。這與正在進行的沒有中期結果的臨床試驗是一致的,其中奧拉帕尼也是最受歡迎的藥物。有5項試驗涉及rucaparib,3項涉及niraparib和2項與他拉唑帕尼。值得注意的是,在各種情況下,盡管已經詳細研究了試驗說明,但從試驗說明中尚不清楚它是否包含種系或體細胞變異。
   正在進行的二十九項臨床試驗正在研究DDR突變狀態與PARPi在PC中的療效之間的關系。總結了10項PARPi試驗的初步結果和CRPC的初步結果,腫瘤基因檢測網的目的是根據所涉及的藥物及其聯合療法對它們進行總結。主要結果通常定義為前列腺特異性抗原應答率,生存率或無影像學進展的生存率。
   在PC中研究最多的PARPi是olaparib。阿斯利康在基因組定義的mCRPC患者群體中進行了奧拉帕尼單藥的首次臨床試驗。根據結果,DDR陽性組的無影像學無進展生存期明顯更長,分別為9.8個月和2.7個月。在所有7例BRCA2丟失的患者中,所有5例可測量疾病的患者都有放射學局部反應。5名具有有害ATM突變的患者中有4名對olaparib有反應。所有7例BRCA2患者PSA水平從基線下降了50%或更多;生物標志物陽性組的OS延長了13.8,而生物標志物陰性組的OS延長了7.5個月。DDR突變患者的應答率顯著更高:16位DDR突變陽性患者中有14例對奧拉帕尼有應答。相反,在33例生物標志物陰性患者中,只有2例被分類為有反應。綜上所述,在該試驗中確定了有害的DDR基因畸變與對olaparib的反應之間的關聯。隨后的TOPARP-B研究旨在驗證olaparib在體細胞或種系DDR基因異常的mCRPC患者中觀察到的抗腫瘤活性。在TOPARP-B中研究了18個基因。在意向性治療人群中,最常見的基因突變是BRCA2,ATM,CDK12和PALB2。在BRCA1/2該亞組包括32例患者,無論是確認終點的復合終點還是其所有結局終點,其響應數均最高:RECIST1.1客觀響應,PSA降低50%或以上,循環腫瘤細胞計數轉換。此外,該亞組的中位影像學無進展生存期最長。36.8%的ATM畸變患者顯示出綜合總體反應。來自CDK12亞組的12位患者中有5位患者實現了CTC轉換,但是,完全沒有發現與RECIST1.1客觀應答或PSA50應答相關。在PALB2中突變亞組中,七名患者中有四名具有綜合總體反應。PSA50響應被認為在一個患者與FANCA,并與另一患者CHEK2突變。NCT03047135II期試驗以奧拉帕尼作為CRPC的單一藥物,也證實了BRCA2和ATM改變在PARPi治療中的可能作用。在該試驗中,假設PARP抑制劑對于前列腺切除術后生化復發PC的未選擇生物標志物的生物標志物患者,可以作為非激素療法有效。20名男性中有7名擁有BRCA2/ATM突變。兩名男性有完整的PSA應答,一名患者有PSA50應答,并且所有人均患有BRCA2突變。在試驗中,有20%的PSA反應較輕。患有BRCA2/ATM突變的男性中位PSA無進展生存期更長。該試驗的初步結果表明,不含ADT的奧拉帕尼在激素敏感的生化復發性PC中表現出活性,特別是在BRCA2改變的男性中。
   更多研究評估了mCRPC中的olaparib聯合療法。NCT01972217II期臨床試驗探討了olaparib是否會增強雄激素合成抑制劑阿比特龍+潑尼松的聯合治療。阿比特龍作為第二代抗激素藥物靶向雄激素受體途徑,臨床前數據表明奧拉帕尼和雄激素受體途徑抑制劑之間具有協同作用。中期結果顯示,如果將奧拉帕尼加入標準阿比特龍+潑尼松治療中,rPFS明顯更長。但是,數據表明,無論種系或體細胞HRR突變狀態如何,該藥物組合均可能為患者帶來rPFS獲益;由于兩個治療組的總體反應,確診的PSA反應和CTC轉化率相似。恩扎魯胺與阿比特龍相似,是雄激素合成抑制劑。ProFound是第一個陽性的III期生物標志物陽性研究,
   Durvalumab是一種人IgG1-K單克隆抗體,可選擇性結合人PD-L1。將PARP抑制與免疫治療相結合的理由越來越多,即使尚未充分了解協同作用的機制。在NCT03810105II期試驗中,研究了olaparib與檢查點抑制劑durvalumab聯合使用的情況,并觀察到DDR基因的中位rPFS為16.1個月。17例患者中有9例有影像學或PSA反應。DDR基因改變的患者更有可能做出反應。在這項研究中,2/3的應答者具有DDR基因改變。不僅是奧拉帕尼,而且其他PARP抑制劑也在研究中。
   在GALAHADII期研究中評估了尼帕拉布在mCRPC中與種系或體細胞BRCA1,BRCA2,ATM,BRIP1,CHEK2,FANCA,PALB2或HDAC2突變相關的mCRPC的有效性,安全性和藥代動力學。復合RR被定義為RECIST1.1對可測量疾病的客觀反應,或每7.5毫升血液中CTC轉化為<5CTC或PSA下降≥50%。mCRPC患者的尼拉帕利布單藥治療顯示,雙等位基因BRCA1/2患者的復合和客觀RRs分別為65%和38%。此外,3/8例可測量的內臟轉移患者表現出客觀反應。這些結果表明,尼拉帕利具有抗藥性mCRPC的患者作為單一療法的引人注目的活性,特別是通過液體活檢鑒定為雙等位基因BRCA1/2的患者。
   TRITON-2II期研究的目的是確定患有mCRPC的患者以及同源重組基因缺陷的證據對rucaparib的治療反應如何。患者必須招募具有BRCA1/2或ATM的有害突變,或具有其他同源重組缺陷的分子證據。在51.1%的BRCA1/2改變的患者,一對CDK12或BRIP1或FANCA改變的患者中觀察到已確認的PSA應答。患有BRCA1/2的患者基線時的改變和可測量的疾病,有44.0%的患者已確認放射學反應。通過研究者評估確認的客觀反應也被觀察到,其中一名BRIP1患者和另一名FANCA改變患者。TRITON-2初步結果的結論是,rucaparib對BRCA1和BRCA2有害突變的患者具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。
   在TALAPRO-2III期試驗中,將talazoparib與enzalutamide聯合使用與單獨enzalutamide作為mCRPC患者的一線治療方法進行了比較。TALAPRO-2第1部分旨在根據他唑帕尼+恩雜魯胺的安全性和藥代動力學評估確定他唑帕尼的起始劑量。在1mg和0.5mgtalazoparib隊列中,分別有92%和100%的患者PSA水平較基線下降了50%。這項試驗對DDR突變和DDR野生型隊列的患者進行了預分層,但是尚未對此進行詳細解釋。該試驗結果表明,0.5mg他拉帕尼+160mg恩祖拉胺對mCRPC患者具有可控的安全性,它將是TALAPRO-2隨機版本的起始劑量。PFS,OS和DDR突變之間的關聯必須在將來進行評估。
   Veliparib已在NCT01576172II期臨床試驗中進行了研究。該試驗的目的是確定在mCRPC中共同靶向的PARP加雄激素受體抑制劑是否優于雄激素受體抑制作用,以及ETS融合是否可預測反應。患者接受了轉移部位的活檢,并根據ETS狀態進行了分層,并隨機分配了阿比特龍加潑尼松聯合或不聯合使用維利巴利。對腫瘤測序的探索性分析顯示:ETS陽性的患者41例,DNA損傷修復缺陷的患者20例,AR擴增或復制增加的患者41例,34例。PTEN突變為43%,TP53突變為33,PIK3CA途徑激活為39,WNT為12途徑改變。具有軀體DDR基因突變的患者的PSARR明顯更高,PSA下降≥90%;與野生型腫瘤相比,可測量的疾病RR更高和中位PFS更長。PTEN正常的患者,TP53和PIK3CA患者的PFS中位數更長,而突變或激活的患者。ETS狀態不影響藥物反應。
   總結了其余19項正在進行的PC上的PARPi臨床試驗,但沒有初步結果。這些正在進行的研究大多數是聯合療法:九項olaparib試驗,七項尼拉帕利試驗中的七項,三項rucaparib試驗,三項talazoparib試驗中的三項。主要結局最常見的定義是無進展生存期,然后是緩解率,無病狀態和劑量限制性毒性。
   IMANOLII期臨床試驗研究了具有12種HRR基因的有害種系或體細胞突變并接受olaparib單藥治療的CRPC患者的PSA無進展生存期,PSARR和不良事件數。NCT03263650II期臨床試驗研究了奧拉帕尼單一療法對侵襲性PC的影響,其中卡鉑和卡巴他賽化療誘導或選擇的DDR途徑基因發生了基因組改變。
   在III期PROpel研究中,研究了olaparib加阿比特龍作為mCRPC男性以及BRCA1,BRCA2或ATM的生殖系或體細胞突變以及其他12種HRR基因的一線治療方法。主要結局是無放射進展的生存期,次要結局是首次進行后續抗癌治療或死亡的時間,疼痛進展和OS的時間。BRCAAwayII期研究評估了在BRCA1,BRCA2或ATM中具有規范性DNA修復缺陷的mCRPC患者的無進展生存期用奧拉帕尼,阿比特龍/潑尼松或阿比特龍/潑尼松和奧拉帕尼聯合治療。另一個目標是評估非規范的DNA修復缺陷是否與單獨的PARP抑制具有臨床相關性。
   在盡管進行了標準激素治療的情況下仍已發展為進行性癌癥的患者,在生理適應性睪丸激素水平低下的情況下,給予超生理性睪丸激素治療可能會導致DNA損傷,從而導致腫瘤消退。在NCT03516812II期試驗中,對CRPC患者進行了olaparib和間歇性大劑量睪丸激素治療,以驗證這一假設。參加研究的受試者中有50%在源自腫瘤組織或液體活檢的一種或多種DDR基因中具有未指定的純合缺失,有害突變或兩者兼有。其他50%的患者必須具有完整的DDR通路。Cediranib是一種有效的VEGF受體酪氨酸激酶的口服抑制劑。通過抑制血管生成和使腫瘤血管正常化來發揮作用。NCT02893917的II期臨床試驗評估了通過BROCA-HR測試分析的未指定的同源重組DNA修復缺陷與olaparib和cediranib或olaparib單藥聯合治療的臨床活性的相關性,這是通過mCRPC患者的無影像學生存來衡量的。NCT03317392是正在進行的唯一一項I期研究,該研究使用Onpanpanel檢測法研究mCRPC患者中奧利帕尼和Ra-223二氯化鐳相對于rPFS的最大耐受劑量。
   NCT03570476和NCT03432897II期試驗的探索性目標是評估新輔助藥物olaparib是否可以根據腫瘤組織或液體活檢分析以及根治性前列腺切除術,通過DNA修復基因中的遺傳性或體細胞致病性變體降低局部晚期PC。
   另一個PARPi,尼拉帕利布也正在調查中。MAGNITUDEIII期研究正在研究接受尼拉帕布,醋酸阿比特龍和潑尼松治療的mCRPC患者與醋酸阿比特龍和潑尼松的治療。在預篩選階段,對參與者進行DDR評估,并根據他們的生物標記物狀態將其分配給兩個隊列之一。NCT04037254II期研究正在分析尼拉帕利的副作用和最佳劑量,以觀察其與標準放射治療和激素療法結合在治療高風險,臨床局部PC患者中的效果。將評估血漿樣品中靶向基因組中基線和治療后的改變以及DNA修復基因的突變,作為治療耐藥性的早期生物標記。然而,與NCT04030559II期臨床試驗相反,之前提到的兩項尼拉帕利布試驗均未準確定義DDR突變,在NCCT04030559的II期臨床試驗中,確切的基因信息與試驗描述有關。在NCT04030559試驗性高風險患者中,將對手術前臨床定位為PC的局部患者進行調查,以證實體細胞DDR突變與病理性RR的相關性。
   正在進行的PC中rucaparib的試驗包括用于DNA分析的多種組織類型。NCT04171700和ROARII期研究,研究了單獨rucaparib治療PC期間的種系突變和體細胞突變。TRIUMPHII期臨床試驗研究了經雷卡帕治療的僅具有生殖系DNA修復基因突變的轉移性激素敏感性PC患者。相比之下,NCT03442556II期臨床試驗包括僅具有體細胞BRCA2,BRCA1,ATM或PALB2突變的mCRPC患者,以研究多西他賽聯合卡鉑和rucaparib的效果如何。
   在前瞻性多中心隊列PROREPAIR-B研究中,在107個基因中篩選了種系DDR突變的患病率,發現有16.2%的mCRPC患者是攜帶者。BRCA2突變的患病率為3.3%,ATM突變的患病率為1.9%,BRCA1突變的患病率為0.96%,未發現PALB2變異。原因特異性存活在種系BRCA2攜帶者中減半,因此被確定為CCS的獨立預后因素。這些發現得到專家的研究的支持。其中BRCA2,CHEK2,ATM和BRCA1中的突變與普通人群相比,mPC患者中,PALB2和RAD51D基因顯著富集,這表明他們更可能發展mPC,并可能從PARPi治療中受益。
   在具有初步結果的試驗中,DDR基因組包含不同數量的基因,但在專家的研究中。基因沒有被指定。在組織的類型的分析而言,四個試驗報告了體細胞突變,對體細胞或種系的變體。沒有一項試驗僅測試種系突變。只有一項試驗使用DDR突變狀態進行患者分層。在19項正在進行的試驗中有6項未定義確切的DDR基因。在指定測試的DDR基因的試驗中,一項試驗沒有報告測試的基因組改變的體細胞或種系起源。六項試驗報告了種系或體細胞基因組改變,兩項試驗使用外周血中的腫瘤組織或無細胞DNA作為基因組樣本的來源。很少有試驗清楚地僅針對種系或僅針對體細胞基因組改變進行測試。
   正在進行的臨床試驗涉及的基因組生物標志物數量與具有初步結果的研究相近,但是,某些基因及其重要性已經改變。與無病狀態和劑量限制性毒性等有結果的試驗相比,預期正在進行的試驗將測量其他結果。
   總結了在PARPi臨床試驗中被證明對PC患者終點有影響的DNA修復基因,并獲得了初步結果。因此,這些DDR基因對于將來可能的臨床應用可能是可信的。明確強調了BRCA1和BRCA2基因的丟失,雙等位基因突變,突變或影響復合物總體反應,PSARR,放射照相反應,根據RECIST1.1的客觀反應,CTC轉換,更長的PSA無進展生存期和PCOS的任何改變根據與初步結果。測試BRCA中的ATM基因突變陰性PC患者可能是為了符合PARPi治療有價值的,并且它可以根據RECIST1.1,PSARR,CTC的轉化率和更長的PSA無進展生存。值得注意的是,研究表明,ATM突變在PC人群中的富集程度更高,比BRCA1突變更高。一項研究表明,與攜帶BRCA1/2的患者相比,ATM突變的mCRPC患者的PARPi治療效果較差突變,提示對于ATM突變患者應探索替代療法。相反,TOPARP-B的結果表明,奧拉帕尼在mCRPC中伴隨ATM喪失的抗腫瘤活性小于對BRCA改變的腫瘤的抗腫瘤活性。盡管如此,仍有一部分患者受益。然而,僅檢測ATM突變可能不足以鑒定對olaparib敏感的腫瘤。FANCA是一種涉及鏈間DNA交聯修復的DDR基因,在超過3KPC患者的廣泛研究隊列中,發現其1.3%的腫瘤樣本中有FANCA改變。BRIP1是一種DNA修復基因,有助于BRCA1的DNA修復功能。據報道,盡管僅在單個患者中,FANCA和BRIP1會影響臨床試驗中的PSA反應和影像學反應。由于據報道CDK12控制DDR基因的表達,因此CDK12功能的喪失似乎優先影響在DNA修復中具有重要作用的基因。在兩項研究中,CDK12在復合材料總體響應,PSA響應和PC中CTC轉化中的作用得到了提高。PALB2編碼一種蛋白質,該蛋白質起腫瘤抑制作用,并與BRCA2協同作用,以防止細胞積累DNA損傷。根據RECIST1.1和PC中PSARR,PALB2的改變可能會影響復合物的整體反應,客觀反應。然而,在CDK12,FANCA,BRIP1和PALB2PC患者的亞組改變的進一步的數據,需要以確認相關與PARPi靈敏度,因為這些突變。
   根據第一批臨床試驗結果,腫瘤基因檢測網可以得出結論,可能影響PC患者臨床終點的候選基因組生物標志物是ATM,BRIP1,FANCA,CDK12和PALB2,因此除了BRCA基因外,有資格進行PARPi治療的靶向患者選擇。這些基因的應用可能使PARP抑制劑可用于BRCA野生型PC。更重要的是,沒有已知DDR基因突變的PC患者對olaparib治療的反應率為6%,值得進一步研究。
   這份特別報告的進一步結論是,PC具有廣泛的臨床表現,因此,最重要的是正在疾病的幾種類型和階段試驗PARP抑制劑。初步結果的研究主要調查了mCRPC患者。在十項具有初步結果的試驗中,只有一項包括去勢敏感性生化復發性PC和去勢敏感性生化復發性非mCRPC患者。但是,正在進行的研究正在測試PARP抑制劑在更廣泛的疾病范圍中的適用性。從PC開始,積極的PC,本地化和本地先進的PC形式,擴展到臨床先進的,不可切除的mCRPC。
   在疾病發展過程中或先前用藥的結果,原發性PC或轉移中的HRR改變可能出現或消失。因此,對于腫瘤HRR篩查,在考慮使用PARPi治療之前,最好使用轉移性組織樣本或液體活檢樣本。液體活檢作為一種微創方法,可以提供有關HRR基因突變的腫瘤內和間期異質性的信息。液體活檢可用于監測腫瘤進展并在化療期間及早檢測到獲得的耐藥性,從而在臨床耐藥性發作之前進行藥物修飾。由于采用了新的分子遺傳學檢測方法,因此可以鑒定出少量的循環腫瘤DNA片段和罕見的遺傳變異。此外,新一代測序和可用解釋工具的成本降低可以預見,以鼓勵藥品的精度在PC治療。
   綜上所述,在這項工作中,腫瘤基因檢測網明確了基因組指導的患者選擇在PARPi治療PC中的作用,并鑒定了一組臨床上最具可操作性的遺傳生物標記物,以加強PC的精確癌癥治療。但是,應強調抑制正常健康細胞的DNA修復所引起的細胞毒性副作用,這是正在開發的PARP抑制劑的主要缺點。
   PC的未來治療可能使腫瘤基因檢測網超越雄激素剝奪,而接受具有PARP抑制作用的聯合療法,例如與CYP17抑制劑阿比特龍,AR拮抗劑恩雜魯胺,紫杉烷類或α-發射鐳223聯合使用。
   有望在DDR突變型mCRPC中取得突破。根據PC上臨床試驗的初步結果,不僅BRCA1/2,而且其他DDR基因的有害突變也在研究之中,這些突變可能與PARPi敏感性有關。基因組改變,特別是在ATM基因中,作為對PARPi反應的二線預測生物標志物,可能包括在使用適應癥中。將來,其他的DNA修復基因可以擴展預測性生物標志物的范圍。這些基因已顯示出對PARP抑制劑的敏感性,這需要在更大的研究中得到證明。甚至建立同源重組缺陷評分都是未來的可能性。
   從實踐的角度來看,無論臨床試驗是檢查種系突變還是體細胞DDR突變,都必須在臨床試驗中準確標記。PARPi治療的患者選擇應基于相應的已批準藥物和FDA/EMA批準的針對藥物標簽中所述的DDR基因組改變的伴隨診斷測試。
   在臨床應用中,基于液體活檢的測試對于從全血中檢測循環腫瘤DNA中的種系或體細胞DNA修復缺陷將是最可行的,這可能有助于為PARPi治療選擇患者。

 
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