基因檢測
基因檢測
抑郁癥藥物基因組學組合測試
抑郁癥藥物基因組學組合測試

  抑郁癥是加拿大的重大健康和經濟負擔。除了抑郁癥對患者健康和生活質量的影響之外,加拿大每年為加拿大經濟造成的損失也超過320億加元。抑郁癥的費用直接從增加的醫療資源利用率和間接莖作為增加殘疾和缺勤。例如,在加拿大曼尼托巴省,與非抑郁對照組相比,抑郁癥患者的直接和間接每位患者的費用分別高3.5倍和三倍。
   降低與抑郁癥相關的成本的直接方法是改善治療效果,從而增加疾病緩解的患者數量。抑郁癥的主要治療方法是抗抑郁藥。但是,超過一半的患者對首次藥物治療沒有反應,甚至更少的患者獲得緩解。這可能會導致藥物反復試驗的過程,從而導致其他治療失敗或藥物副作用。為了增加患者從抑郁中獲得緩解的可能性并減少達到這種結果的時間,需要更好的治療方法。
   藥物基因組學測試可用于改善抑郁癥的治療。組合PGx是第三代PGx測試,其中權衡了多個藥代動力學和藥效動力學基因藥物相互作用。這種方法不同于第一代單細胞色素P450基因檢測或第二代多基因-藥物相互作用的測試,因此,組合PGx測試需要對功效和成本效益進行自己的評估。最近一項在美國對1,167名重度抑郁癥患者進行的隨機對照試驗表明,與常規治療相比,組合PGx指導的治療可使緩解率相對增加50%抑郁癥狀和更高的緩解率。這些發現得到了一些較小的美國臨床試驗的支持,以及加拿大的大型自然主義IMPACT研究的支持,這些研究進一步證明了組合PGx測試方法的臨床實用性。
   除了提高療效,以前的研究已經表明,組合PGX測試中顯著節省報銷的效果,減少多重用藥和醫療保健利用率和成本效益的患者,在美國。但是,由于美國和加拿大的醫療系統和相應的費用之間存在實質性差異,并且尚無有關聯合PGx檢測在加拿大指導抑郁癥治療的成本-效果的公開數據,因此,在美國進行評估很重要加拿大設置。
   本研究的目的是評估與常規治療相比使用組合PGx檢測的成本-效果,從加拿大公共醫療體系的角度指導中重度抑郁癥患者的治療,這是一個公共資助的醫療保健系統,包括對醫療必需的醫療保健服務的全面覆蓋。
   腫瘤基因檢測網已經開發了一種模型,該模型分析了與使用TAU相比,使用組合PGx測試來指導中重度抑郁癥治療的成本-效果。該模型大致基于其他專家的模型,并進行了顯著修改,包括將緩解作為抑郁的目標終點,而不是較早的終點響應。該模型也進行了更新,以包括基于周期的緩解緩解率,復發率和危險比,以允許每個模型組中患者的復發率有所不同。建模方法將在以下各節中詳細介紹。這種建模方法遵循《綜合健康經濟評估報告標準》清單中概述的準則。
   根據時間范圍內每年評估的四個州,已根據患者的生存和抑郁癥緩解情況進行了建模。模型中每個周期的持續時間為1年。文中提供了所有基本案例輸入參數,包括與死亡率和緩解相關的概率。運行了四個版本的模型。模型1指基本情況,模型2-4指情景分析。下面的“緩解率”部分介紹了基本情況和三種方案分析。
   這項分析的重點是中度至重度抑郁癥患者,其抗抑郁藥治療是通過組合PGx檢測指導的,而無指導治療的患者則接受了TAU治療。根據專業人士報道的重度抑郁癥的中位發病年齡,該模型中患者的起始年齡為32歲。由于重度抑郁癥的慢性和復發性,并且為了抓住早期和下游的成本以及與該疾病的管理相關的節省,因此一生的時間范圍是適當的。但是,腫瘤基因檢測網選擇了5年的保守時間范圍,以與安大略省健康質量局的先前分析保持一致。
   為了量化與組合PGx指導治療和TAU抑郁相關的緩解率,腫瘤基因檢測網對GeneSight組合PGx抑郁測試的四項已發表前瞻性臨床試驗的按方案人群進行了薈萃分析。進行薈萃分析的方法是基于前面研究人員先前對GeneSight進行的薈萃分析。其中詳細描述了研究選擇,PRISMA指南和偏倚評估。模型1中包含了從所有四個臨床試驗的薈萃分析得出的組合PGx和TAU的緩解率。對于情景分析,緩解率得出如下。進行第二次薈萃分析,以確定緩解率報道雙盲隨機對照試驗,其中安慰劑效應已經占到。開放標簽臨床試驗的第三個薈萃分析在現實世界中,在那里安慰劑效應不被控制。最后,對于最后的情景分析,腫瘤基因檢測網僅使用一項研究的緩解率-組合型PGx治療抑郁癥的最大盲法盲,隨機,對照試驗。
   該模型的輸出取決于治療策略之間緩解率的絕對差異以及一種策略相對于另一種策略的相對收益。因此,將隨機效應模型用于所有薈萃分析,以權衡每項研究的緩解率,并得出與組合PGx測試相關的相對風險相對于TAU的相對風險,以下稱為相對受益率。PGg組的組合緩解率由加權TAU緩解率和RBR計算,使用以下公式:組合藥物基因組學測試的緩解率=1-∧RBR。該公式確保無論RBR有多大,組合PGx策略的緩解率都不會超過100%。所有薈萃分析均使用R軟件版本3.5.0中的“元”軟件包進行。除了緩解率和RBR以外,其他所有參數對于這四個模型的基本情況都是相同的。
   據推測,組合PGx檢測策略相對于TAU在緩解率方面的相對優勢將持續3年,因為根據一項隨機試驗的系統評價,據報道對安慰劑的藥物治療作用可持續長達36個月。繼續進行抗抑郁藥治療。因此,在腫瘤基因檢測網的模型中,三年后,組合式PGx測試的相對獲益結束了,并且兩組患者均獲得了相似的緩解可能性。
   使用未使用的用于改善抑郁決策的基因組學臨床試驗的未發表數據,確定組合PGx組緩解后的復發率。值得注意的是,該試驗的主要結果已由部分研究人員發表。在組合PGx測試指導的治療后第24周,有9.1%的患者在先前實現了抑郁緩解后復發。在同一項臨床試驗中,腫瘤基因檢測網無法確定TAU組在24周時的復發率,因為該組在第12周時沒有視力障礙,因此能夠使用組合PGx測試報告來指導研究的第12-24周治療。相反,腫瘤基因檢測網的模型使用了23.3%的TAU復發率,這是Sim等在抗抑郁藥臨床試驗的系統評價中報告的。由組合PGx和TAU復發率計算得出的危險比為0.39。然后使用以下公式調整組合PGx策略的復發率,以確保與HR無關,該率保持在0和1之間:組合藥物基因組學測試的復發率=1-∧HR。這導致組合PGx組的復發率為9.9%。與TAU組相比,組合PGx的復發率降低預計持續3年。像緩解率一樣,三年后模型兩臂的復發率也變得相等。
   死亡率是根據加拿大對抑郁癥的臨床和經濟負擔的研究估算得出的。該研究比較了抑郁癥患者和對照人群之間的臨床結果,醫療保健利用率,直接成本和社會服務成本。就腫瘤基因檢測網的模型而言,控制組和抑郁組分別充當匯款人和非匯款人的替代者。匯款人和非匯款人的年自殺率分別<0.01和0.04%。為了估計全因死亡率風險的治療組的影響,RR計算為匯款人和nonremitters與一般加拿大人。匯款人和非匯款人全因死亡率的RR分別為1.37和2.29。
   分析中包括的直接和間接費用來自同一項有關抑郁癥的臨床和經濟負擔的加拿大研究。直接費用包括每年的醫院,醫師和處方藥費用。間接或社會服務成本包括年租金援助和就業收入援助。在此模型中,直接和間接費用是在整個患者生命周期內在時間范圍內累積的,而2500美元的組合PGx測試價格被用作該治療策略的一次性費用。所有費用均以2018加元報告。
   質量調整生命年是用于量化干預價值的生活質量和數量的標準化衡量方法,是根據與基線相比處于緩解狀態的重度抑郁癥患者的效用值得出的重度抑郁患者的評分,代表未緩解的患者。效用得分的范圍是0到1,表示死亡的健康狀態可以達到完美的健康狀態。QALYs計算為在5年時間范圍內每種治療策略緩解或未緩解的可能性的效用加權總和。所有成本和健康結果均采用3%的折現率。
   QALY和增量成本用于計算增量成本效益比,這是用于評估一項干預相對于另一項干預的經濟價值的標準化度量。ICER等于增量成本除以QALY。
   對所有四個模型分別進行了單向敏感性分析。與TAU相比,組合PGx策略的所有基本情況參數均單獨變化,以確定它們對增量成本差異和ICER的影響。對于所有參數,該范圍均設置為平均值的±25%,但以年為單位的測量范圍為±2整年。還使用PyMC3對這四個模型中的每個模型進行了概率敏感性分析,PyMC3是Python的概率編程模塊。為每個模型參數定義了現實的概率分布并根據使用馬爾可夫鏈蒙特卡洛采樣從基礎分布中采樣的參數值進行模擬。在這項研究中,對這四個模型分別進行了10,000個仿真,并且在整個仿真組合中評估了結果指標。
   文中提供了這四個模型的結果。在基本案例模型中,相對于TAU策略,組合PGx策略的緩解率高1.53倍,預計患者將獲得0.17QALYs。在考慮了測試價格后,組合PGx策略與TAU相比節省了2431美元。ICER否定性表明,組合PGx治療策略優于TAU策略,因為它在所有情況下均更加有效且節省成本。
   對四種模型分別進行了單向敏感性分析。在所有模型中,增量成本和ICER對組合PGx組的緩解率變化最敏感,其次是組合PGx治療策略的RBR超過TAU的變化。在模型1、2和4中,組合PGx策略優于TAU策略,并且當改變90%以上的輸入參數時,ICER仍然節省成本。當組合PGx緩解率和RBR取下限時,組合PGx策略比TAU策略更昂貴但仍更有效的兩種情況。對于模型1,這導致組合PGx策略的增量成本,而TAU策略在緩解率下限時為$284,在RBR下限時為$64。對于模型2,當緩解率和RBR取下限時,組合PGx的增量成本分別為490美元和356美元。對于模型4,在相同的情況下,緩解率降低到下限時的增量成本為649美元,RBR降低到下限時的增量成本為527美元。在模型3中,當改變超過95%的參數時,組合PGx策略優于TAU策略。在一種較高成本的情況下,組合PGx策略相對于TAU的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。緩解率和RBR為下限時。對于模型4,在相同的情況下,緩解率降低到下限時的增量成本為649美元,RBR降低到下限時的增量成本為527美元。在模型3中,當改變超過95%的參數時,組合PGx策略優于TAU策略。在一種較高成本的情況下,組合PGx策略相對于TAU的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。緩解率和RBR為下限時。對于模型4,在相同的情況下,緩解率降低到下限時的增量成本為649美元,RBR降低到下限時的增量成本為527美元。在模型3中,當改變超過95%的參數時,組合PGx策略優于TAU策略。在一種較高成本的情況下,組合PGx策略相對于TAU的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。在相同的情況下,緩解率達到下限時的增量成本為649美元,RBR為下限時的增量成本為527美元。在模型3中,當改變超過95%的參數時,組合PGx策略優于TAU策略。在一種較高成本的情況下,組合PGx策略相對于TAU的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。在相同的情況下,緩解率達到下限時的增量成本為649美元,RBR為下限時的增量成本為527美元。在模型3中,當改變超過95%的參數時,組合PGx策略優于TAU策略。在一種較高成本的情況下,組合PGx策略相對于TAU的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。相對于TAU,組合PGx策略的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。相對于TAU,組合PGx策略的增量成本為124美元。這在組合PGx組的緩解率達到下限時發生。在所有四個模型中,改變所有輸入參數時,ICER均低于$50,000/QALY的支付意愿門檻。
   對于時間范圍,這些敏感性分析被限制在2到7年的范圍內。但是,如果在腫瘤基因檢測網的模型中使用50年的生命周期,則QALY,成本節省和ICER的差異分別最多可改變32%,66%和26%,其中組合PGx進一步主導了TAU策略。
   對這四個模型進行了概率敏感性分析。使用散點圖描述了總成本或增量成本的差異以及QALY的差異。散點圖的西北,東北,西南和東南象限代表成本效益的四個平面,表示既不有效也不節省成本,有效但不節省成本,不有效但節省成本,既有效又節省成本,恭敬。在所有模型中,組合PGx治療策略在大多數模擬中均以TAU策略為主。也就是說,組合的PGx治療策略比TAU策略更有效且節省成本。對于所有四個模型,組合PGx治療在WTP閾值為50,000美元時具有成本效益的可能性為94.5–96.7%。
   在基本案例模型和情景分析中,組合PGx主導了TAU策略,表明它不僅更有效,而且節省了成本,支持在臨床實踐中使用。當改變單向敏感性分析中的任何參數時,從基本案例模型和情景分析得出的ICER仍遠低于共同的成本效益閾值50,000美元。當單向敏感性分析中發生變化時,對模型影響最大的參數是組合PGx指導治療的緩解率。當緩解率達到下限時,組合PGx策略的成本要比TAU策略高124-649美元,而ICER的成本仍遠低于50,000美元。根據所有四個模型的概率敏感性分析,在50,000美元的WTP閾值范圍內,組合PGx具有成本效益的可能性大于94%,這表明該模型的魯棒性。此外,盡管RCT和開放標簽研究之間的緩解率存在差異,但組合PGx治療方法與TAU相比,緩解率的相對改善在不同類型的研究中是一致的。與TAU相比,所有四個模型都證明組合PGx的緩解率提高了類似的50%,從而增強了基本案例模型和其中使用的緩解率的有效性。盡管RCT和開放標簽研究的緩解率存在差異,但組合PGx治療方法與TAU相比,緩解率的相對改善在不同類型的研究中是一致的。與TAU相比,所有四個模型均證明組合PGx的緩解率提高了類似的50%,從而增強了基本案例模型和其中使用的緩解率的有效性。盡管RCT和開放性研究的緩解率存在差異,但組合PGx治療方法與TAU相比,緩解率的相對改善在不同類型的研究中是一致的。與TAU相比,所有四個模型都證明組合PGx的緩解率提高了類似的50%,從而增強了基本案例模型和其中使用的緩解率的有效性。
   為了使這些發現更清晰可以考慮將PGx聯合治療的成本效益與加拿大現有的其他抑郁癥治療方法進行比較。例如,進行醫療技術評估并向安大略省衛生和長期護理部提供公共資金建議的省級組織“安大略健康質量”已發布了重復經顱磁刺激,互聯網認知行為療法和小組的成本-效果分析。抑郁癥和個別心理治療,與標準治療。這些模型產生的ICERs為每QALY3,715美元至98,242美元,并且當抑郁癥患者達到預定標準時,所有三種治療方法均獲得了積極的資金推薦。相比之下,組合PGx指導的治療方法產生的ICER顯著降低,每QALY介于-11,861美元至-16,124美元之間,在WTP閾值為50,000美元/QALY或89.4-WTP的前提下,成本效益的范圍為94.5-96.7%。WTP門檻為每QALY20,000美元達到96.6%。這些結果是證據,其中指導抑郁癥治療的組合PGx測試證明可為公共付款者節省成本。
   此外,應強調在基層醫療和精神科醫療環境中均有效的新型治療方法。在加拿大,精神科醫師的數量正在減少,對精神科服務的未滿足需求正在增加。加拿大一項關于使用組合性PGx指導初級保健提供者和精神科醫生進行抑郁癥治療的研究表明,這兩種醫師組的臨床效用,在由初級保健提供者提供的患者中改善最大。在初級保健中優化抑郁癥的治療可以提高精神科醫生專注于重癥患者的能力。因此,鑒于組合式PGx治療策略在多種治療環境中均有效,并且預計可為省政府節省成本,因此這可能是減少加拿大專家等待時間的一種方法。
   另一項成本效果分析顯示,在n=261名中度至重度抑郁癥患者中,PGx測試的成本-效果。由于當前的研究模擬了組合PGx對n=1,425抑郁癥患者緩解的影響,因此該結果無法與研究人員的模型直接比較。其中n=261名患者被納入研究,目標終點是緩解。
   成本效益分析中使用的建模方法存在一些局限性。首先,由于在加拿大的醫療機構中尚無與組合式PGx抑郁癥檢測相關的長期經濟數據,因此本研究采用了與TAU相比,與組合式PGx引導的抑郁癥治療相關的費用的間接評估。腫瘤基因檢測網將文獻中的緩解率應用于文獻中與抑郁癥相關的加拿大費用,以得出與每種治療策略相關的費用。此外,模型中與抑郁相關的費用主要是與抑郁相關的直接費用,而間接費用僅限于某些社會服務。
   此外,這項研究受到無法獲得經驗數據的假設的限制。例如,在沒有長期耐用性數據的情況下,腫瘤基因檢測網預計組合PGx相對于TAU的3年相對收益。這是基于藥物治療獲益的持續時間,并反映了先前公布的美國組合PGx治療抑郁癥的成本-效果模型。
   這項研究可能還受到5年時間限制的使用,這可能會低估與聯合PGx指導的抑郁癥治療相關的長期成本節省。美國國家衛生與醫療保健研究院和加拿大藥品與技術衛生局的經濟評估指南均建議,時間跨度應足夠長,以捕獲兩種治療之間成本或結果的所有重要差異策略。此外,當治療策略可能影響死亡率時,建議的時間范圍是患者的一生。在當前模型中的探索性分析中使用生命周期為50年的時間范圍時,QALY,成本節省和ICER的差異分別最多改變了32%,66%和26%,其中組合PGx進一步主導了TAU策略。但是,在使用高度不確定的外推法的情況下,使用壽命視角可能會帶來分析挑戰。因此,出于成本效益評估的目的,腫瘤基因檢測網選擇了保守的5年時間范圍作為腫瘤基因檢測網的主要分析對象,正如安大略省健康質量局最近對抑郁癥和焦慮癥的心理療法進行的健康技術評估所表明的那樣。
   此外,腫瘤基因檢測網保守地選擇了3%的折現率,而不是NICE和CADTH建議的1.5%折現率進行經濟分析。但是,當模型以1.5%的折現率重新運行時,對模型輸出和增量成本幾乎沒有影響,QALY和ICER進一步青睞組合PGx而不是TAU。
   最后,與模型中使用的每種治療策略相關的復發率均來自不同的研究。使用PGx組合治療策略的患者復發率來自GUIDED臨床試驗的未發表數據,而專家在對抗抑郁藥臨床試驗的系統評價中報道了使用TAU策略的患者復發率。由于研究設計不可避免地會有差異,因此復發率僅是兩種治療策略的估計值,在這種情況下,敏感性分析尤為重要。當單向敏感性分析中復發率發生變化時,由此產生的增量成本和ICER仍低于-10,000美元。進一步擴展這一點,當組合PGx復發率提高100%時,所有ICER都保持在-$5000以下,這表明即使在復發上限時,該模型仍可以節省成本。
   本研究檢查了與常規治療相比,使用組合PGx檢測指導抑郁癥治療的成本效益。與TAU抑郁癥治療策略相比,組合PGx治療策略更有效且成本更低。在單向和概率敏感性分析的支持下,腫瘤基因檢測網得出結論,從加拿大公共醫療體系的角度來看,與TAU相比,組合PGx檢測對于中度至重度抑郁癥患者而言具有成本效益。考慮到約有160萬加拿大人報告了未滿足或僅部分滿足了精神保健需求,腫瘤基因檢測網治療精神疾病的方法需要改進和加大投資。但是,在加拿大,精神衛生支出占政府衛生總支出的7.2%,在國際范圍內低于大多數發達國家。根據這項成本效益分析,預計將投資使用組合PGx測試來指導抑郁癥的治療,以改善患者的預后和生活質量,并為加拿大的公共醫療系統節省成本。

 
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